Исследование I фазы алисертиба + R-EPOCH для лечения Myc-позитивных агрессивных B-клеточных лимфом

Критерии включения:

• ≥18 лет (без верхнего возрастного предела)
• ECOG PS ≤2
• Заболевание — подтвержденная гистологически или цитологически недавно диагностированная (стадии II, III или IV) Myc-положительная ДВККЛ, трансформированная фолликулярная лимфома или неклассифицируемая высокая степень злокачественности с признаками, промежуточными между ДВККЛ и лимфомой Беркитта.

• Myc Положительная лимфома определяется:

  • Положительный результат на реаранжировку гена Myc с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) с использованием различных точек разрыва (например, 8-14, 8-22 и 2-8) И одновременные реаранжировки генов в bcl-2 и/или bcl-6 с помощью FISH ИЛИ
  • Сверхэкспрессия Myc и Bcl-2 определяется экспрессией > 40% Myc и > 70% экспрессии Bcl-2 с помощью IHC. Пациенты могут участвовать в исследовании на основании результатов местной лабораторной оценки, но они должны быть ретроспективно подтверждены гематопатологической лабораторией Университета Северной Каролины.
• Положительный результат на CD20 при иммунофенотипировании
• Предшествующее лечение: ранее не лечившиеся или получившие не более одного цикла комбинированной химиотерапии (т. R-CHOP, R-EPOCH или R-hyperCVAD) в течение 4 недель после включения в исследование, за исключением пациентов, которым требуется снижение дозы после первого цикла R-EPOCH вне исследования.
• Поддающееся измерению заболевание, оцениваемое по двумерным измерениям с помощью КТ (≥ 1,5 см).

• Адекватная функция органов подтверждается:

  • Функция костного мозга (без переливания тромбоцитов или поддержки миелоидного фактора роста в течение двух недель после скрининга), о чем свидетельствуют:
  • Гемоглобин ≥ 8 г/дл
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1000 клеток/мм3
  • Количество тромбоцитов ≥75 000/мм3

• И функции печени и почек, о чем свидетельствуют:

  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5 x верхний предел нормы (ВГН); АЛТ и АСТ в 5 раз выше ВГН при наличии метастазов в печени
  • Общий сывороточный билирубин ≤1,5 ​​x ВГН
  • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ULN или CrCl ≥ 30
• Адекватная функция почек, определяемая следующим образом: Расчетный клиренс креатинина должен быть ≥ 30 мл/мин на основании формулы Кокрофта-Голта.
• Задокументированный отрицательный серологический тест на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатит В (если серологически положительный результат не получен в связи с предшествующей вакцинацией) и гепатит С в течение года до регистрации (примечание: руководство по определению активной инфекции гепатита В см. рекомендации ВОЗ. (Всемирная организация здравоохранения, Global Alert and Response (GAR), Hepatitis B (who.int/csr/disease/hepatitis/whocdscsrlyo20022/en/index4.html)
• Пациент соглашается употреблять не более 1 усл. ед. алкоголя в сутки во время исследования и в течение 30 дней с момента приема последней дозы алисертиба. Стандартная единица алкоголя определяется как 12 унций пива (350 мл), 1,5 унции (45 мл) спирта крепости 80 или один бокал вина на 6 унций (175 мл).
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный тест на беременность в течение 7 дней до D1 лечения.

• Субъекты женского пола должны быть:

  • Постменопауза в течение как минимум одного года до визита для скрининга, или
  • Хирургически стерилизованные или
  • Готовность использовать приемлемый метод контроля над рождаемостью (например, гормональные противозачаточные средства, внутриматочную спираль, диафрагму со спермицидом, презерватив со спермицидом или воздержание) на время исследования.

• Субъект мужского пола, даже если он был стерилизован хирургическим путем (т. е. после вазэктомии), соглашается:

  • Используйте приемлемый метод контрацепции (эффективная барьерная контрацепция или:
  • Полностью воздерживаться от гетеросексуальных контактов) в течение всего периода исследуемого лечения в течение 4 мес после приема последней дозы алисертиба.
• Способность проглатывать пероральные препараты
• Способность пациента понимать и соблюдать процедуры исследования на протяжении всего исследования, как это определено лечащим врачом или ответственным за протокол.

• Достаточные данные для расчета балла Международного прогностического индекса (IPI) на исходном уровне:

  • Возраст
  • Стадия болезни
  • ЛДГ
  • Состояние производительности ECOG
  • количество экстранодальных участков
• Добровольное письменное информированное согласие перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью обычного медицинского обслуживания, при том понимании, что согласие может быть отозвано субъектом в любое время без ущерба для медицинского обслуживания в будущем.
• Адекватная функция левого желудочка с фракцией выброса ≥ 40% по эхокардиограмме или MUGA-сканированию.

Критерий исключения

• Вовлечение ЦНС при DLBCL
• Серьезная операция в течение 4 недель до поступления
• Прием любого другого одновременного цитотоксического, биологического агента (ов) или исследуемого агента; ПРИМЕЧАНИЕ. Одновременная интратекальная химиотерапия для профилактики ЦНС разрешена в соответствии со стандартами учреждения.
• Получение исследуемых препаратов в течение 14 дней до Д1 алисертиба
• Предварительное введение агента, нацеленного на киназу Aurora A, включая алисертиб
• Пациенты с «активным в настоящее время» вторым злокачественным новообразованием, отличным от немеланомного рака кожи, неинвазивного рака мочевого пузыря, аденокарциномы предстательной железы «низкого риска» и рака in situ шейки матки. Пациенты не считаются имеющими «активное в настоящее время» злокачественное новообразование, если они завершили терапию и не имеют признаков заболевания в течение ≥ 3 лет.
• Лечение клинически значимыми индукторами ферментов, такими как противоэпилептические препараты, индуцирующие ферменты, фенитоин, карбамазепин или фенобарбитал, или рифампицин, рифабутин, рифапентин или зверобой в течение 14 дней до приема первой дозы алисертиба и во время исследования.
• Лучевая терапия более 25% костного мозга (примечание: облучение всего таза считается более 25%)
• Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или органов
• Известные заболевания желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечные процедуры, которые могут повлиять на пероральное всасывание или переносимость алисертиба; примеры включают, но не ограничиваются частичной гастрэктомией, хирургией тонкой кишки в анамнезе и глютеновой болезнью.
• Известный в анамнезе синдром неконтролируемого апноэ во сне и другие состояния, которые могут привести к чрезмерной дневной сонливости, такие как тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких; потребность в дополнительном кислороде
• Необходимость постоянного введения ингибитора протонной помпы за 5 дней до Д1 алисертиба и/или необходимость постоянного введения антагониста Н2 или ферментов поджелудочной железы; допускается прерывистое применение антацидов или антагонистов Н2
• Потребность в лекарствах, соках и/или травах сильно ингибирует CYP3A4 в течение 7 дней до D1 приема алисертиба и на протяжении всего лечения. ПРИМЕЧАНИЕ. Глюкокортикоиды считаются индукторами CYP3A4. Тем не менее, их применение разрешено, если пациент непрерывно принимал преднизолон (или его эквивалент) в дозе не более 15 мг/сут в течение как минимум 1 месяца до D1 алисертиба. Кроме того, будет разрешено использование низких доз стероидов для контроля тошноты и рвоты. Также разрешено местное использование стероидов и ингаляционных стероидов.
• Системная инфекция, требующая внутривенной антибактериальной терапии в течение 14 дней до введения первой дозы исследуемого препарата, или другая тяжелая инфекция
• Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование или сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), неконтролируемая стенокардия, тяжелые неконтролируемые желудочковые аритмии или электрокардиографические признаки острой ишемии или активных нарушений проводящей системы. Перед включением в исследование исследователь должен задокументировать любые отклонения ЭКГ при скрининге как незначимые с медицинской точки зрения.
• Субъект женского пола, беременный или кормящий грудью; подтверждение того, что субъект не беременна, должно быть подтверждено отрицательным результатом теста на беременность с бета-человеческим хорионическим гонадотропином (бета-ХГЧ), полученным во время скрининга (в течение 7 дней до D1 лечения). Тестирование на беременность не требуется для женщин в постменопаузе или после хирургической стерилизации.
• Серьезное медицинское или психическое заболевание, которое может помешать участию в этом клиническом исследовании.
• Другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние, включая неконтролируемый диабет, мальабсорбцию, резекцию поджелудочной железы или верхнего отдела тонкой кишки, потребность в ферментах поджелудочной железы, любое состояние, которое может изменить всасывание пероральных препаратов в тонкой кишке, или отклонения лабораторных показателей, которые могут увеличить риск связанные с участием в исследовании или введением исследуемого продукта, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, сделают пациента неприемлемым для включения в данное исследование.
• Неспособность проглотить лекарство для приема внутрь или неспособность или нежелание соблюдать требования по применению, связанные с алисертибом.
• Введение миелоидных факторов роста или переливание тромбоцитов в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.