TPIAT 後の転帰を改善するための抗炎症療法

内科的治療および内視鏡治療に抵抗性の重度の膵炎患者には、膵島自家移植 (IAT) を伴う膵臓全摘術 (TP) が考慮される場合があります。 TPIAT レシピエントの 90% は、移植された膵島移植片の機能をある程度持っていますが、インスリンが完全になくなるのは約 3 分の 1 に過ぎません。 提案された研究の長期的な目標は、膵島自家移植後の非糖尿病患者の数を増やす新しい治療法を開発することです。 このような治療法は、1 型糖尿病の膵島同種移植のレシピエントにも役立つ可能性があります。

膵島移植に続いて、膵島は手順のストレスに鋭く耐えなければならず、肝臓に生着して血管供給を確立する必要があります。 移植された機能的な膵島の量が多いほど、術後の糖尿病のリスクが低くなります。 膵島移植レシピエントでは、移植後の早期に膵島質量の半分以上が失われる可能性があると推定されています。 ベータ細胞のアポトーシスは、移植後の最初の 1 か月間で一般的であり、TNF-アルファなどの炎症性サイトカインの存在下でアップレギュレートされます。 したがって、膵島の喪失の主な原因は、移植後の早期に移植された膵島によって持続される炎症性損傷です。この破壊的なプロセスを直接ターゲットにすることを提案します。

この問題に対処するために、2 つの有望な抗炎症療法が利用可能です: (1) TNF-α 阻害剤エタネルセプトと (2) セリンプロテアーゼ阻害剤 α-1 アンチトリプシン。 どちらの薬剤も臨床試験用に市販されています。 エタネルセプトの原理証明は、1 型糖尿病の同種移植レシピエントで実証されており、移植後早期にエタネルセプトを 10 日間投与すると、移植されたベータ細胞塊の生着での生存率が向上したため、長期のインスリン非依存性が大幅に改善されました。期間。 アルファ-1 アンチトリプシン (A1AT) は、炎症性サイトカインを減少させ、サイトカイン誘発性ベータ細胞アポトーシスから保護し、マウスおよび門脈内 IAT 非ヒト霊長類における膵島移植片の生存を延長します。

この最初の 3 アームの薬物治療臨床試験では、エタネルセプトと A1AT の使用を調査して、標準治療と比較して TPIAT 後 90 日および 1 年と 2 年で IAT 機能を改善します。 TPIAT を受けている 45 人の患者は、1:1:1 の割合で無作為に割り付けられ、次のいずれかを受け取ります。 (90 mg/kg IV 日 -1、+3、7、14、21、28) または 3) 標準治療。 患者は、炎症性サイトカインとケモカイン、およびベータ細胞損失の測定を含む、術後早期に行われるメカニズム評価を受けます。 代謝試験は、TPIAT 後 90、365、および 730 日目に行われ、混合食事耐性試験、IV 耐糖能試験、およびグルコース増強アルギニン誘発インスリン分泌 (GPAIS) が含まれます。 後者は、最大に刺激された急性 C ペプチド応答 (ACRmax) を、この研究の膵島質量および主要エンドポイント (90 日目) の最良の推定値として測定します。 結果は、無作為化盲検多施設臨床試験における将来の研究のために最も有望な薬剤を選択するために使用されます。