Terapia antiinflamatoria para mejorar los resultados después de TPIAT

Para los pacientes con pancreatitis severa refractaria a la terapia médica y endoscópica, se puede considerar la pancreatectomía total (TP) con autotrasplante de islotes (IAT). Mientras que el 90% de los receptores de TPIAT tienen alguna función del injerto de islotes trasplantado, solo alrededor de 1/3 deja completamente la insulina. El objetivo a largo plazo de la investigación propuesta es desarrollar nuevas terapias que aumenten el número de pacientes que no son diabéticos después del autotrasplante de islotes. Estas terapias también pueden beneficiar a los receptores de alotrasplantes de islotes para la diabetes tipo 1.

Después del trasplante de islotes, los islotes deben sobrevivir de forma aguda al estrés del procedimiento y luego deben injertarse en el hígado y establecer un suministro vascular. Cuanto mayor sea la masa de islote funcional injertada, menor será el riesgo de diabetes posoperatoria. Se ha estimado que más de la mitad de la masa de los islotes puede perderse en el período posterior al trasplante temprano en los receptores de trasplantes de islotes. La apoptosis de las células beta es común durante el primer mes posterior al trasplante y aumenta en presencia de citocinas inflamatorias como el TNF-alfa. Por lo tanto, un contribuyente importante a la pérdida de islotes es el daño inflamatorio sufrido por los islotes trasplantados en el período postrasplante temprano; proponemos apuntar directamente a este proceso destructivo.

Hay dos terapias antiinflamatorias prometedoras disponibles para abordar este problema: (1) el inhibidor de TNF-alfa etanercept y (2) el inhibidor de serina proteasa alfa-1 antitripsina. Ambos agentes están disponibles comercialmente para ensayos clínicos. La prueba de principio para etanercept se ha demostrado en receptores de alotrasplantes diabéticos tipo 1, en quienes un ciclo de etanercept de 10 días temprano después del trasplante mejoró significativamente la independencia de insulina a largo plazo, debido a una mejor supervivencia de la masa de células beta trasplantada en el injerto. período. La antitripsina alfa-1 (A1AT) reduce las citoquinas inflamatorias, protege contra la apoptosis de las células beta inducida por citoquinas y prolonga la supervivencia del injerto de islotes en ratones y primates no humanos IAT intraportal.

Este ensayo clínico inicial de tratamiento farmacológico de 3 brazos investigará el uso de Etanercept y A1AT para mejorar la función de IAT a los 90 días y 1 y 2 años después de TPIAT en comparación con la atención estándar. Cuarenta y cinco pacientes sometidos a TPIAT serán aleatorizados 1:1:1 para recibir: 1) etanercept (50 mg el día 0; 25 mg los días 3, 7, 10, 14 y 21), 2) alfa-1 antitripsina (90 mg/kg IV días -1, +3, 7, 14, 21, 28) o 3) atención estándar. A los pacientes se les realizarán evaluaciones mecánicas en el período posoperatorio temprano, incluidas las citocinas y quimiocinas inflamatorias y las medidas de pérdida de células beta. Las pruebas metabólicas se realizarán a los 90, 365 y 730 días después de la TPIAT, incluidas las pruebas de tolerancia a comidas mixtas, las pruebas de tolerancia a la glucosa por vía intravenosa y la secreción de insulina inducida por arginina potenciada por glucosa (GPAIS). Este último mide la respuesta aguda de péptido C estimulada al máximo (ACRmax) como la mejor estimación de la masa de los islotes y el punto final primario (en el día 90) para este estudio. Los resultados se utilizarán para seleccionar el agente más prometedor para un estudio futuro en un ensayo clínico multicéntrico aleatorizado y ciego.