Anti-inflammatorisk terapi for at forbedre resultater efter TPIAT

For patienter med svær pancreatitis, der er refraktær over for medicinsk og endoskopisk behandling, kan total pancreatektomi (TP) med ø-autotransplantation (IAT) overvejes. Mens 90 % af TPIAT-modtagere har en eller anden funktion af det transplanterede ø-transplantat, er det kun omkring 1/3 af der kommer helt uden insulin. Det langsigtede mål med den foreslåede forskning er at udvikle nye terapier, der vil øge antallet af patienter, der ikke er diabetikere efter ø-autotransplantation. Sådanne terapier kan også gavne modtagere af ø-allotransplantation for type 1-diabetes.

Efter øtransplantation skal øerne akut overleve belastningen af ​​proceduren, og derefter skal de indpode i leveren og etablere en vaskulær forsyning. Jo større den funktionelle ømasse, der transplanteres, jo lavere er risikoen for postoperativ diabetes. Det er blevet anslået, at mere end halvdelen af ​​ø-massen kan gå tabt i den tidlige post-transplantationsperiode hos ø-transplanterede modtagere. Beta-celle-apoptose er almindelig i den første måned efter transplantation og opreguleres i nærvær af inflammatoriske cytokiner såsom TNF-alfa. En væsentlig bidragyder til øtab er således den inflammatoriske skade, som de transplanterede øer pådrager sig i den tidlige post-transplantationsperiode; vi foreslår direkte at målrette denne destruktive proces.

To lovende antiinflammatoriske terapier er tilgængelige for at løse dette problem: (1) TNF-alfa-hæmmeren etanercept og (2) serinproteaseinhibitoren alfa-1-antitrypsin. Begge midler er kommercielt tilgængelige til kliniske forsøg. Proof-of-princippet for etanercept er blevet påvist hos type 1-diabetiske allotransplantationsmodtagere, hos hvem et 10-dages forløb med etanercept tidligt efter transplantation signifikant forbedrede langsigtet insulinuafhængighed på grund af bedre overlevelse af den transplanterede betacellemasse i engraftmentet periode. Alfa-1-antitrypsin (A1AT) reducerer inflammatoriske cytokiner, beskytter mod cytokininduceret beta-celle-apoptose og forlænger ø-transplantatoverlevelsen hos mus og intraportale IAT-ikke-menneskelige primater.

Dette indledende 3-armede kliniske forsøg med lægemiddelbehandling vil undersøge brugen af ​​Etanercept og A1AT til at forbedre IAT-funktionen 90 dage og 1 og 2 år efter TPIAT sammenlignet med standardbehandling. 45 patienter, der gennemgår TPIAT, vil blive randomiseret 1:1:1 til at modtage enten: 1) etanercept (50 mg på dag 0; 25 mg på dag 3, 7, 10, 14 og 21), 2) alfa-1 antitrypsin (90 mg/kg IV dage -1, +3, 7, 14, 21, 28) eller 3) standardbehandling. Patienter vil få foretaget mekanistiske vurderinger i den tidlige postoperative periode, herunder inflammatoriske cytokiner og kemokiner og mål for tab af betaceller. Metabolisk testning vil finde sted 90, 365 og 730 dage efter TPIAT, inklusive blandet måltidstolerancetest, IV glucosetolerancetest og glucose-potentieret arginin-induceret insulinsekretion (GPAIS). Sidstnævnte måler det maksimalt stimulerede akutte C-peptidrespons (ACRmax) som det bedste estimat for ømasse og det primære endepunkt (på dag 90) for denne undersøgelse. Resultaterne vil blive brugt til at vælge det mest lovende middel til fremtidig undersøgelse i et randomiseret, blindet multicenter klinisk forsøg.