Thérapie anti-inflammatoire pour améliorer les résultats après TPIAT

Pour les patients atteints de pancréatite sévère réfractaire au traitement médical et endoscopique, une pancréatectomie totale (TP) avec autotransplantation d'îlots (IAT) peut être envisagée. Alors que 90% des receveurs de TPIAT ont une fonction de la greffe d'îlots transplantés, seulement 1/3 environ se débarrassent complètement de l'insuline. L'objectif à long terme de la recherche proposée est de développer de nouvelles thérapies qui augmenteront le nombre de patients non diabétiques après une autotransplantation d'îlots. De telles thérapies peuvent également bénéficier aux receveurs d'une allogreffe d'îlots pour le diabète de type 1.

Après la transplantation d'îlots, les îlots doivent survivre de manière aiguë au stress de la procédure, puis ils doivent se greffer dans le foie et établir un apport vasculaire. Plus la masse fonctionnelle des îlots greffés est importante, plus le risque de diabète postopératoire est faible. Il a été estimé que plus de la moitié de la masse des îlots peut être perdue au début de la période post-transplantation chez les receveurs de greffe d'îlots. L'apoptose des cellules bêta est courante au cours du premier mois après la greffe et est régulée positivement en présence de cytokines inflammatoires telles que le TNF-alpha. Ainsi, un contributeur majeur à la perte d'îlots est le dommage inflammatoire subi par les îlots transplantés au début de la période post-transplantation ; nous proposons de cibler directement ce processus destructeur.

Deux thérapies anti-inflammatoires prometteuses sont disponibles pour résoudre ce problème : (1) l'étanercept inhibiteur du TNF-alpha et (2) l'antitrypsine alpha-1 inhibiteur de la sérine protéase. Les deux agents sont disponibles dans le commerce pour des essais cliniques. La preuve de principe de l'étanercept a été démontrée chez des receveurs d'allogreffe diabétiques de type 1, chez qui une cure de 10 jours d'étanercept au début de la post-greffe a significativement amélioré l'indépendance à long terme de l'insuline, en raison d'une meilleure survie de la masse de cellules bêta greffées dans la greffe période. L'alpha-1 antitrypsine (A1AT) réduit les cytokines inflammatoires, protège contre l'apoptose des cellules bêta induite par les cytokines et prolonge la survie de la greffe d'îlots chez la souris et les primates non humains IAT intraportaux.

Ce premier essai clinique de traitement médicamenteux à 3 bras étudiera l'utilisation de l'Etanercept et de l'A1AT pour améliorer la fonction IAT à 90 jours et 1 et 2 ans après le TPIAT par rapport aux soins standard. Quarante-cinq patients sous TPIAT seront randomisés 1:1:1 pour recevoir soit : 1) de l'étanercept (50 mg au jour 0 ; 25 mg les jours 3, 7, 10, 14 et 21), 2) de l'alpha-1 antitrypsine (90 mg/kg IV jours -1, +3, 7, 14, 21, 28) ou 3) soins standards. Les patients auront des évaluations mécanistes réalisées au début de la période postopératoire, y compris les cytokines et les chimiokines inflammatoires et les mesures de la perte de cellules bêta. Les tests métaboliques auront lieu 90, 365 et 730 jours après le TPIAT, y compris les tests de tolérance aux repas mixtes, les tests de tolérance au glucose IV et la sécrétion d'insuline induite par l'arginine potentialisée par le glucose (GPAIS). Ce dernier mesure la réponse aiguë maximalement stimulée du peptide C (ACRmax) comme la meilleure estimation de la masse des îlots et le critère d'évaluation principal (au jour 90) pour cette étude. Les résultats seront utilisés pour sélectionner l'agent le plus prometteur pour une étude future dans un essai clinique multicentrique randomisé en aveugle.