Anti-inflammatorinen hoito tulosten parantamiseksi TPIATin jälkeen

Potilaille, joilla on vaikea haimatulehdus, joka ei kestä lääketieteellistä ja endoskooppista hoitoa, voidaan harkita kokonaishaiman poistoa (TP) ja saarekeiden autotransplantaatiota (IAT). Vaikka 90 prosentilla TPIAT-saajista on jokin siirretyn saarekesiirteen toiminto, vain noin 1/3 irtoaa insuliinista kokonaan. Ehdotetun tutkimuksen pitkän aikavälin tavoitteena on kehittää uusia hoitoja, jotka lisäävät ei-diabeettisten potilaiden määrää saarekeautotransplantaation jälkeen. Tällaisista hoidoista voi olla hyötyä myös tyypin 1 diabeteksen saajille, jotka ovat saaneet allosaarekesiirteen.

Saaristosiirron jälkeen saarekkeiden on selviydyttävä akuutisti toimenpiteen aiheuttamasta stressistä, ja sitten niiden on juurtuttava maksaan ja luotava verisuonihuolto. Mitä suurempi on toiminnallinen saarekemassa, sitä pienempi on postoperatiivisen diabeteksen riski. On arvioitu, että yli puolet saarekemassasta voi kadota varhaisen transplantaation jälkeisenä aikana saarekesiirteen vastaanottajilla. Beetasolujen apoptoosi on yleistä ensimmäisen kuukauden aikana siirron jälkeisenä aikana, ja se lisääntyy tulehduksellisten sytokiinien, kuten TNF-alfan, läsnä ollessa. Siten suurin osa saarekehäviöstä on tulehdusvaurio, jota siirretyt saarekkeet kärsivät varhaisessa siirron jälkeisessä jaksossa; ehdotamme kohdistamista suoraan tähän tuhoavaan prosessiin.

Tämän ongelman ratkaisemiseksi on saatavilla kaksi lupaavaa anti-inflammatorista hoitoa: (1) TNF-alfa-estäjä etanersepti ja (2) seriiniproteaasi-inhibiittori alfa-1-antitrypsiini. Molemmat aineet ovat kaupallisesti saatavilla kliinisiin kokeisiin. Periaatteen todiste etanerseptille on osoitettu tyypin 1 diabeetikoilla allotransplantaattien saajilla, joilla 10 päivän etanerseptihoito varhaisessa siirron jälkeen paransi merkittävästi pitkän aikavälin insuliiniriippuvuutta, koska siirretty beetasolumassa säilyi paremmin eloon siirrettynä. ajanjaksoa. Alfa-1-antitrypsiini (A1AT) vähentää tulehduksellisia sytokiinejä, suojaa sytokiinien aiheuttamalta beetasolujen apoptoosilta ja pidentää saarekesiirteen eloonjäämistä hiirillä ja portaalin sisäisillä IAT-kädellisillä.

Tämä ensimmäinen 3-haarainen lääkehoitoa koskeva kliininen tutkimus tutkii etanerseptin ja A1AT:n käyttöä IAT:n toiminnan parantamiseksi 90 päivän ja 1 ja 2 vuoden kuluttua TPIATista verrattuna tavanomaiseen hoitoon. 45 potilasta, joille tehdään TPIAT, satunnaistetaan 1:1:1 saamaan joko: 1) etanerseptiä (50 mg päivänä 0; 25 mg päivinä 3, 7, 10, 14 ja 21), 2) alfa-1-antitrypsiiniä (90 mg/kg IV päivää -1, +3, 7, 14, 21, 28) tai 3) normaalihoito. Potilaille tehdään mekanistiset arvioinnit varhaisessa postoperatiivisessa jaksossa, mukaan lukien tulehdukselliset sytokiinit ja kemokiinit sekä beetasolujen häviämisen mittaukset. Aineenvaihduntatesti suoritetaan 90, 365 ja 730 päivää TPIAT:n jälkeen, mukaan lukien seka-ateriatoleranssitestaus, IV glukoosinsietotesti ja glukoosipotentioima arginiinin aiheuttama insuliinin eritys (GPAIS). Jälkimmäinen mittaa maksimaalisesti stimuloitua akuuttia C-peptidivastetta (ACRmax) parhaana saarekemassan arviona ja ensisijaisena päätepisteenä (päivänä 90) tälle tutkimukselle. Tuloksia käytetään lupaavimman aineen valitsemiseen tulevaa tutkimusta varten satunnaistetussa, sokkoutetussa monikeskustutkimuksessa.