Antiinflammatorisk terapi for å forbedre resultatene etter TPIAT

For pasienter med alvorlig pankreatitt som er motstandsdyktig mot medisinsk og endoskopisk behandling, kan total pankreatektomi (TP) med øy-autotransplantasjon (IAT) vurderes. Mens 90 % av TPIAT-mottakerne har en eller annen funksjon av det transplanterte øytransplantatet, er det bare omtrent 1/3 som kommer fullstendig fra insulin. Det langsiktige målet med den foreslåtte forskningen er å utvikle nye terapier som vil øke antallet pasienter som ikke er diabetikere etter øy-autotransplantasjon. Slike terapier kan også være til nytte for mottakere av øy-allotransplantasjon for type 1-diabetes.

Etter øytransplantasjon må holmene akutt overleve stresset med prosedyren, og deretter må de transplantere i leveren og etablere en vaskulær forsyning. Jo større funksjonell øymasse som podes inn, jo lavere er risikoen for postoperativ diabetes. Det er anslått at mer enn halvparten av holmmassen kan gå tapt i den tidlige posttransplantasjonsperioden hos holmetransplanterte. Betacelleapoptose er vanlig i løpet av den første måneden etter transplantasjon og oppreguleres i nærvær av inflammatoriske cytokiner som TNF-alfa. En viktig bidragsyter til holmetap er således den inflammatoriske skaden som påføres av de transplanterte holmene i den tidlige post-transplantasjonsperioden; vi foreslår å direkte målrette denne destruktive prosessen.

To lovende antiinflammatoriske terapier er tilgjengelige for å løse dette problemet: (1) TNF-alfa-hemmeren etanercept og (2) serinproteasehemmeren alfa-1-antitrypsin. Begge midlene er kommersielt tilgjengelige for kliniske studier. Prinsippbevis for etanercept har blitt demonstrert hos pasienter med type 1-diabetes allotransplantasjon, hvor en 10-dagers kur med etanercept tidlig etter transplantasjon betydelig forbedret langsiktig insulinuavhengighet, på grunn av bedre overlevelse av den transplanterte beta-cellemassen i engraftment periode. Alfa-1-antitrypsin (A1AT) reduserer inflammatoriske cytokiner, beskytter mot cytokinindusert betacelle-apoptose og forlenger overlevelse av øytransplantat hos mus og intraportale IAT-ikke-menneskelige primater.

Denne første 3-arms kliniske studien vil undersøke bruken av Etanercept og A1AT for å forbedre IAT-funksjonen 90 dager og 1 og 2 år etter TPIAT sammenlignet med standardbehandling. Førtifem pasienter som gjennomgår TPIAT vil bli randomisert 1:1:1 for å motta enten: 1) etanercept (50 mg på dag 0; 25 mg på dag 3, 7, 10, 14 og 21), 2) alfa-1 antitrypsin (90 mg/kg IV dager -1, +3, 7, 14, 21, 28) eller 3) standardbehandling. Pasienter vil få mekanistiske vurderinger trukket i den tidlige postoperative perioden, inkludert inflammatoriske cytokiner og kjemokiner og mål på tap av betaceller. Metabolsk testing vil finne sted 90, 365 og 730 dager etter TPIAT, inkludert blandet måltidstoleransetesting, IV glukosetoleransetesting og glukose-potensiert arginin-indusert insulinsekresjon (GPAIS). Sistnevnte måler den maksimalt stimulerte akutte C-peptidresponsen (ACRmax) som det beste estimat av øymasse og det primære endepunktet (på dag 90) for denne studien. Resultatene vil bli brukt til å velge det mest lovende middelet for fremtidig studie i en randomisert, blindet multisenter klinisk studie.