TPIAT 후 결과를 개선하기 위한 항염증 요법

내과적 및 내시경적 치료에 반응하지 않는 중증 췌장염 환자의 경우 섬 자가이식(IAT)과 함께 전체 췌장절제술(TP)을 고려할 수 있습니다. TPIAT 수혜자의 90%가 이식된 섬 이식편의 일부 기능을 가지고 있지만 약 1/3만이 인슐린을 완전히 제거합니다. 제안된 연구의 장기 목표는 섬 자가이식 후 비당뇨 환자의 수를 증가시킬 새로운 치료법을 개발하는 것입니다. 이러한 요법은 또한 제1형 당뇨병에 대한 섬 동종 이식의 수용자에게 도움이 될 수 있습니다.

섬 이식 후, 섬은 절차의 스트레스에서 급성으로 생존해야 하며 간에서 생착하고 혈관 공급을 설정해야 합니다. 이식된 기능적 섬 덩어리가 클수록 수술 후 당뇨병의 위험이 낮아집니다. 섬 질량의 절반 이상이 섬 이식 수용자에서 초기 이식 후 기간에 손실될 수 있는 것으로 추정되었습니다. 베타 세포 아폽토시스는 이식 후 첫 달 동안 일반적이며 TNF-알파와 같은 염증성 사이토카인의 존재 하에서 상향 조절됩니다. 따라서, 섬 손실의 주요 원인은 이식 후 초기에 이식된 섬에 의해 지속되는 염증성 손상입니다. 우리는 이 파괴적인 과정을 직접 목표로 삼을 것을 제안합니다.

이 문제를 해결하기 위해 두 가지 유망한 항염증 요법을 사용할 수 있습니다: (1) TNF-알파 억제제 에타너셉트 및 (2) 세린 프로테아제 억제제 알파-1 항트립신. 두 약제 모두 임상 시험을 위해 상업적으로 이용 가능합니다. 에타너셉트의 원리 증명은 제1형 당뇨병 동종이식 수혜자에게서 입증되었으며, 이식 초기에 에타너셉트를 이식 후 10일 과정으로 이식 시 이식된 베타 세포 덩어리의 더 나은 생존으로 인해 장기 인슐린 독립성이 크게 개선되었습니다. 기간. Alpha-1 항트립신(A1AT)은 염증성 사이토카인을 감소시키고, 사이토카인에 의해 유도된 베타 세포 세포사멸로부터 보호하며, 마우스 및 간문내 IAT 비인간 영장류에서 섬 이식 생존을 연장합니다.

이 초기 3군 약물 치료 임상 시험은 표준 치료와 비교하여 TPIAT 후 90일 및 1년 및 2년에 IAT 기능을 개선하기 위해 Etanercept 및 A1AT의 사용을 조사할 것입니다. TPIAT를 받는 45명의 환자가 1:1:1로 무작위 배정되어 1) 에타너셉트(0일에 50mg; 3, 7, 10, 14, 21일에 25mg), 2) 알파-1 항트립신 (90 mg/kg IV 일 -1, +3, 7, 14, 21, 28) 또는 3) 표준 치료. 환자는 염증성 사이토카인 및 케모카인 및 베타 세포 손실 측정을 포함하여 수술 후 초기 기간에 기계론적 평가를 받게 됩니다. 대사 테스트는 TPIAT 후 90일, 365일 및 730일에 혼합 식사 내성 테스트, IV 포도당 내성 테스트 및 포도당 강화 아르기닌 유발 인슐린 분비(GPAIS)를 포함하여 수행됩니다. 후자는 최대로 자극된 급성 C-펩티드 반응(ACRmax)을 본 연구의 섬 질량 및 1차 종료점(90일)의 최상의 추정치로 측정합니다. 결과는 무작위, 맹검 다기관 임상 시험에서 향후 연구를 위한 가장 유망한 약제를 선택하는 데 사용될 것입니다.