Terapia anti-inflamatória para melhorar os resultados após TPIAT
Terapia antiinflamatória para melhorar os resultados em pacientes com pancreatite crônica submetidos a pancreatectomia total e autotransplante de ilhotas
Pacientes com pancreatite crônica grave podem ser candidatos a ter seu pâncreas removido e suas ilhotas transplantadas para o fígado para reduzir o risco de diabetes mellitus, um procedimento chamado pancreatectomia total com autotransplante de ilhotas (TPIAT). No entanto, mais da metade dos pacientes que têm um TPIAT precisarão permanecer com alguma insulina suplementar por toda a vida após o procedimento. Estudaremos terapias que possam reduzir os danos às ilhotas transplantadas e, assim, melhorar os resultados a longo prazo.
Duas terapias anti-inflamatórias promissoras estão disponíveis para proteger as ilhotas de danos no momento do transplante: (1) o fator de necrose tumoral (TNF)-alfa inibidor etanercept e (2) o inibidor de serina protease alfa-1 antitripsina. Ambos os agentes estão disponíveis comercialmente para ensaios clínicos. A prova de princípio para o etanercepte foi demonstrada em receptores de alotransplante diabéticos tipo 1, nos quais um curso de 10 dias de etanercepte logo após o transplante melhorou significativamente a independência da insulina a longo prazo, devido a uma melhor sobrevivência da massa de células beta transplantadas no enxerto período. A alfa-1 antitripsina (A1AT) reduz as citocinas inflamatórias, protege contra a apoptose de células beta induzida por citocinas e prolonga a sobrevida do enxerto de ilhotas em camundongos e primatas não humanos com IAT intraportal.
Este ensaio clínico inicial de tratamento medicamentoso de 3 braços investigará o uso de Etanercept e A1AT para melhorar a função do IAT em 90 dias e 1 e 2 anos após o TPIAT em comparação com o tratamento padrão. Quarenta e cinco pacientes submetidos a TPIAT serão randomizados 1:1:1 para receber: 1) etanercepte (50 mg no dia 0; 25 mg nos dias 3, 7, 10, 14 e 21), 2) alfa-1 antitripsina (90 mg/kg IV dias -1, +3, 7, 14, 21, 28) ou 3) tratamento padrão. Os pacientes terão avaliações mecanísticas desenhadas no período pós-operatório inicial, incluindo citocinas e quimiocinas inflamatórias e medidas de perda de células beta. O teste metabólico ocorrerá em 90, 365 e 730 dias após o TPIAT, incluindo teste de tolerância a refeições mistas, teste de tolerância à glicose IV e secreção de insulina induzida por arginina potencializada por glicose (GPAIS).
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Para pacientes com pancreatite grave refratária à terapia médica e endoscópica, a pancreatectomia total (TP) com autotransplante de ilhotas (IAT) pode ser considerada. Enquanto 90% dos receptores de TPIAT têm alguma função do enxerto de ilhotas transplantadas, apenas cerca de 1/3 sai completamente da insulina. O objetivo de longo prazo da pesquisa proposta é desenvolver novas terapias que aumentem o número de pacientes não diabéticos após o autotransplante de ilhotas. Tais terapias também podem beneficiar receptores de alotransplante de ilhotas para diabetes tipo 1.
Após o transplante de ilhotas, as ilhotas devem sobreviver agudamente ao estresse do procedimento e, então, devem ser enxertadas no fígado e estabelecer um suprimento vascular. Quanto maior a massa de ilhotas funcionais enxertada, menor o risco de diabetes pós-operatório. Estima-se que mais da metade da massa das ilhotas pode ser perdida no início do período pós-transplante em receptores de transplante de ilhotas. A apoptose de células beta é comum durante o primeiro mês pós-transplante e é regulada positivamente na presença de citocinas inflamatórias, como o TNF-alfa. Assim, um dos principais contribuintes para a perda de ilhotas é o dano inflamatório sofrido pelas ilhotas transplantadas no início do período pós-transplante; propomos atingir diretamente esse processo destrutivo.
Duas terapias antiinflamatórias promissoras estão disponíveis para resolver esse problema: (1) o inibidor de TNF-alfa etanercepte e (2) o inibidor de serina protease alfa-1 antitripsina. Ambos os agentes estão disponíveis comercialmente para ensaios clínicos. A prova de princípio para o etanercepte foi demonstrada em receptores de alotransplante diabéticos tipo 1, nos quais um curso de 10 dias de etanercepte logo após o transplante melhorou significativamente a independência da insulina a longo prazo, devido a uma melhor sobrevivência da massa de células beta transplantadas no enxerto período. A alfa-1 antitripsina (A1AT) reduz as citocinas inflamatórias, protege contra a apoptose de células beta induzida por citocinas e prolonga a sobrevida do enxerto de ilhotas em camundongos e primatas não humanos com IAT intraportal.
Este ensaio clínico inicial de tratamento medicamentoso de 3 braços investigará o uso de Etanercept e A1AT para melhorar a função do IAT em 90 dias e 1 e 2 anos após o TPIAT em comparação com o tratamento padrão. Quarenta e cinco pacientes submetidos a TPIAT serão randomizados 1:1:1 para receber: 1) etanercepte (50 mg no dia 0; 25 mg nos dias 3, 7, 10, 14 e 21), 2) alfa-1 antitripsina (90 mg/kg IV dias -1, +3, 7, 14, 21, 28) ou 3) tratamento padrão. Os pacientes terão avaliações mecanísticas desenhadas no período pós-operatório inicial, incluindo citocinas e quimiocinas inflamatórias e medidas de perda de células beta. O teste metabólico ocorrerá em 90, 365 e 730 dias após o TPIAT, incluindo teste de tolerância a refeições mistas, teste de tolerância à glicose IV e secreção de insulina induzida por arginina potencializada por glicose (GPAIS). Este último mede a resposta aguda do peptídeo C estimulada ao máximo (ACRmax) como a melhor estimativa da massa das ilhotas e o ponto final primário (no dia 90) para este estudo. Os resultados serão usados para selecionar o agente mais promissor para estudo futuro em um ensaio clínico multicêntrico randomizado e cego.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 4
Contactos e Locais
Locais de estudo
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-
Minnesota
-
Minneapolis, Minnesota, Estados Unidos, 55455
- University of Minnesota
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Idade 18- 68 anos. .
- Agendado para pancreatectomia total e IAT na University of Minnesota (UM). Todos os pacientes aprovados para pancreatectomia e IAT na UM são revisados por um comitê multidisciplinar incluindo cirurgiões, gastroenterologistas especializados em doenças pancreáticas, especialista em dor, psicólogo e endocrinologista para confirmar o diagnóstico de pancreatite crônica e a adequação do candidato à cirurgia.
- Capaz de fornecer consentimento informado
Critério de exclusão:
- Diagnóstico pré-existente de diabetes mellitus, glicemia de jejum >115 mg/dl ou nível de hemoglobina A1c >6,0% porque todos esses são indícios de massa inadequada de células beta.
- Uso de qualquer um dos seguintes tratamentos nos 30 dias anteriores à inscrição: insulina, metformina, sulfonilureias, glinidas, tiazolidinedionas, agonistas do peptídeo semelhante ao glucagon (GLP)-1, inibidores da dipeptidil peptidase (DPP-4) ou amilina.
- Deficiência de imunoglobulina (IgA) (nível sérico <5 mg/dL), que tem sido associada à hipersensibilidade à alfa-1 antitripsina.
- Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) > 2,5 vezes o limite superior do normal (LSN). Bilirrubina > LSN, a menos que devido a diagnóstico benigno, como o de Gilbert.
- História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B (crônica) ou hepatite C (crônica).
- História de tuberculose (TB) (doença latente ou ativa) ou teste cutâneo positivo para TB.
- História de infecção pulmonar fúngica sintomática.
- História de esclerose múltipla, mielite transversa, Guillain Barre ou outra suspeita de doença desmielinizante, devido ao risco de exacerbação dessas condições com o uso de etanercepte; ou história prévia de lúpus eritematoso sistêmico
- Qualquer uma das seguintes anormalidades hematológicas: anemia grave (hgb <10 g/dL), trombocitopenia (<150/mm3) ou neutropenia (<1,0 x109/L).
- Uso atual ou uso esperado de corticosteroides orais ou injetáveis, ou qualquer mediação que possa afetar a tolerância à glicose. No entanto, é permitido o uso de hidrocortisona para reposição fisiológica ou o uso de qualquer glicocorticóide tópico, inalatório ou intranasal.
- Uso atual ou esperado de qualquer outro agente imunossupressor.
- Hipersensibilidade conhecida ao etanercepte ou A1AT.
- Qualquer condição que provavelmente, na opinião dos médicos do paciente, exija o uso terapêutico de TNF alfa no futuro (como artrite psoriática).
- Coagulopatia conhecida ou necessidade de terapia anticoagulante pré-operatória (coumadina, enoxaparina) ou qualquer história de embolia pulmonar.
- Para as mulheres, planeja engravidar ou não deseja usar o controle de natalidade durante o estudo.
- Incapacidade de cumprir o protocolo do estudo.
- Doença psiquiátrica não tratada que pode interferir na capacidade de dar consentimento informado, ou outro atraso no desenvolvimento ou distúrbio neurocognitivo que prejudique a capacidade do paciente de consentir em seu próprio nome.
- Qualquer outra condição médica que, na opinião do investigador, possa interferir na capacidade do paciente de concluir o estudo com sucesso e segurança.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Sem intervenção: Cuidado padrão
Os pacientes no braço de tratamento padrão serão submetidos ao procedimento usual de TPIAT sem terapias auxiliares fornecidas.
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Experimental: etanercepte
Os pacientes no braço de etanercept serão submetidos ao procedimento usual de TPIAT com terapia adicional de etanercept.
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50 mg no dia 0 SQ; 25 mg subcutâneo (SQ) nos dias 3, 7, 10, 14 e 21 em relação ao TPIAT
Outros nomes:
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Experimental: alfa-1 antitripsina
Os pacientes no braço alfa-1 antitripsina serão submetidos ao procedimento usual de TPIAT com terapia adicional de alfa-1 antitripsina (Aralast NP)
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Infusão intravenosa de 90 mg/kg nos dias -1 e +3, 7, 14, 21 e 28 pós-transplante
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Resposta aguda máxima do peptídeo C à glicose (ACRmax)
Prazo: dia 90
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derivado de medidas de peptídeo C nos tempos de 0-5 minutos na estimulação de arginina potencializada por glicose no dia 90 pós-TPIAT
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dia 90
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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ACRmáx
Prazo: 1 ano
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derivado de tempos de 0 a 5 minutos, valores de peptídeo C de arginina potencializada por glicose
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1 ano
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Resposta aguda máxima da insulina à glicose (AIRmax)
Prazo: dia 90
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derivado de valores de insulina de 0 a 5 minutos a partir de arginina potencializada com glicose
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dia 90
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Independência de insulina
Prazo: 1 ano
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sem uso de insulina por >14 dias
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1 ano
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Dose de insulina (unidade/dia)
Prazo: dia 90
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calculado pela dose média diária de insulina a partir de 2 semanas de registros
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dia 90
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ACRmáx
Prazo: 2 anos
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derivado de tempos de 0 a 5 minutos, valores de peptídeo C de arginina potencializada por glicose
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2 anos
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Resposta aguda máxima da insulina à glicose (AIRmax)
Prazo: 1 ano
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derivado de valores de insulina de 0 a 5 minutos a partir de arginina potencializada com glicose
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1 ano
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Resposta aguda máxima da insulina à glicose (AIRmax)
Prazo: 2 anos
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derivado de valores de insulina de 0 a 5 minutos a partir de arginina potencializada com glicose
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2 anos
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Independência de insulina
Prazo: 2 anos
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sem uso de insulina por >14 dias
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2 anos
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Dose de insulina (unidade/dia)
Prazo: 1 ano
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calculado pela dose média diária de insulina a partir de 2 semanas de registros
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1 ano
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Dose de insulina (unidade/dia)
Prazo: 2 anos
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calculado pela dose média diária de insulina a partir de 2 semanas de registros
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2 anos
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Área sob a curva (AUC) Peptídeo C
Prazo: 90 dias
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calculado como a área sob a curva de valores de peptídeo C a cada 30 minutos no teste de tolerância a refeições mistas (MMTT)
|
90 dias
|
|
Área sob a curva (AUC) Peptídeo C
Prazo: 1 ano
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calculado como a área sob a curva de valores de peptídeo C a cada 30 minutos no teste de tolerância a refeições mistas (MMTT)
|
1 ano
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|
Área sob a curva (AUC) Peptídeo C
Prazo: 2 anos
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calculado como a área sob a curva de valores de peptídeo C a cada 30 minutos no teste de tolerância a refeições mistas (MMTT)
|
2 anos
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|
AUC Glicose
Prazo: 90 dias
|
calculado como a área sob a curva de valores de glicose a cada 30 minutos no MMTT
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90 dias
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AUC Glicose
Prazo: 1 ano
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calculado como a área sob a curva de valores de glicose a cada 30 minutos no MMTT
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1 ano
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AUC Glicose
Prazo: 2 anos
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calculado como a área sob a curva de valores de glicose a cada 30 minutos no MMTT
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2 anos
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Ausência de hipoglicemia grave (SHE) com A1c <7%
Prazo: 1 ano
|
nenhum evento que atenda à American Diabetes Association (critérios ADA para SHE dia 28-365)
|
1 ano
|
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Ausência de hipoglicemia grave (SHE) com A1c <7%
Prazo: 2 anos
|
nenhum evento que atenda à American Diabetes Association (critérios ADA para SHE dia 28-365)
|
2 anos
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
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- Fragmentos de imunoglobulina
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- Regiões constantes da imunoglobulina
- Receptores, fator de necrose tumoral
- Receptores, citocina
- Receptores, imunológicos
- Etanercepte
- Alfa 1-antitripsina
Outros números de identificação do estudo
- PEDS-2016-22934
- R01DK109914 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
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