Antiinflammatorisk terapi för att förbättra resultaten efter TPIAT

För patienter med svår pankreatit som är refraktär mot medicinsk och endoskopisk terapi kan total pankreatektomi (TP) med ö-autotransplantation (IAT) övervägas. Medan 90 % av TPIAT-mottagarna har någon funktion av det transplanterade ötransplantatet, är det bara cirka 1/3 av de som slutar helt med insulin. Det långsiktiga målet med den föreslagna forskningen är att utveckla nya terapier som kommer att öka antalet patienter som inte är diabetiker efter ö-autotransplantation. Sådana terapier kan också gynna mottagare av ö-allotransplantation för typ 1-diabetes.

Efter ötransplantation måste öarna akut överleva stressen från proceduren, och sedan måste de ympas in i levern och etablera en vaskulär försörjning. Ju större funktionell ömassa som ympas in, desto lägre är risken för postoperativ diabetes. Det har uppskattats att mer än hälften av ömassan kan gå förlorad under den tidiga perioden efter transplantation hos mottagare av ötransplantat. Betacellapoptos är vanligt under den första månaden efter transplantation och uppregleras i närvaro av inflammatoriska cytokiner såsom TNF-alfa. En stor bidragande orsak till förlust av öar är således den inflammatoriska skada som de transplanterade öarna ådragit sig under den tidiga perioden efter transplantation; vi föreslår att direkt inrikta oss på denna destruktiva process.

Två lovande antiinflammatoriska terapier finns tillgängliga för att lösa detta problem: (1) TNF-alfa-hämmaren etanercept och (2) serinproteashämmaren alfa-1-antitrypsin. Båda medlen är kommersiellt tillgängliga för kliniska prövningar. Principbevis för etanercept har visats hos allotransplantatpatienter med typ 1-diabetes, hos vilka en 10-dagars behandling med etanercept tidigt efter transplantation signifikant förbättrade det långsiktiga insulinoberoendet på grund av bättre överlevnad av den transplanterade betacellmassan i implantatet period. Alfa-1 antitrypsin (A1AT) minskar inflammatoriska cytokiner, skyddar mot cytokininducerad betacellsapoptos och förlänger överlevnaden av ötransplantat hos möss och intraportala IAT icke-mänskliga primater.

Denna första kliniska prövning med tre armar av läkemedel kommer att undersöka användningen av Etanercept och A1AT för att förbättra IAT-funktionen 90 dagar och 1 och 2 år efter TPIAT jämfört med standardvård. Fyrtiofem patienter som genomgår TPIAT kommer att randomiseras 1:1:1 för att få antingen: 1) etanercept (50 mg dag 0; 25 mg dag 3, 7, 10, 14 och 21), 2) alfa-1 antitrypsin (90 mg/kg IV dagar -1, +3, 7, 14, 21, 28) eller 3) standardvård. Patienter kommer att få mekanistiska bedömningar gjorda i den tidiga postoperativa perioden inklusive inflammatoriska cytokiner och kemokiner och mätningar av betacellförlust. Metabolisk testning kommer att ske 90, 365 och 730 dagar efter TPIAT, inklusive testning av blandad måltidstolerans, IV glukostoleranstestning och glukospotentierad arginin-inducerad insulinsekretion (GPAIS). Den senare mäter det maximalt stimulerade akuta C-peptidsvaret (ACRmax) som den bästa uppskattningen av ömassan och den primära endpointen (vid dag 90) för denna studie. Resultaten kommer att användas för att välja det mest lovande medlet för framtida studie i en randomiserad, blindad klinisk prövning med flera centra.