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Entzündungshemmende Therapie zur Verbesserung der Ergebnisse nach TPIAT

14. Mai 2026 aktualisiert von: University of Minnesota

Entzündungshemmende Therapie zur Verbesserung der Ergebnisse bei Patienten mit chronischer Pankreatitis, die sich einer Inselautotransplantation mit totaler Pankreatektomie unterziehen

Patienten mit schwerer chronischer Pankreatitis können Kandidaten für die Entfernung der Bauchspeicheldrüse und die Transplantation ihrer Inseln in die Leber sein, um das Risiko von Diabetes mellitus zu verringern, ein Verfahren, das als totale Pankreatektomie mit Inselautotransplantation (TPIAT) bezeichnet wird. Allerdings muss mehr als die Hälfte der Patienten mit einem TPIAT nach dem Eingriff lebenslang etwas zusätzliches Insulin erhalten. Wir werden Therapien untersuchen, die Schäden an transplantierten Inseln verringern und dadurch die langfristigen Ergebnisse verbessern können.

Zwei vielversprechende entzündungshemmende Therapien sind verfügbar, um Inseln zum Zeitpunkt der Transplantation vor Schäden zu schützen: (1) der Tumornekrosefaktor (TNF)-Alpha-Inhibitor Etanercept und (2) der Serinprotease-Inhibitor Alpha-1-Antitrypsin. Beide Wirkstoffe sind für klinische Studien im Handel erhältlich. Der Wirksamkeitsnachweis für Etanercept wurde bei Empfängern von Allotransplantaten mit Typ-1-Diabetes erbracht, bei denen eine 10-tägige Behandlung mit Etanercept früh nach der Transplantation die langfristige Insulinunabhängigkeit aufgrund des besseren Überlebens der transplantierten Betazellmasse bei der Transplantation signifikant verbesserte Zeitraum. Alpha-1-Antitrypsin (A1AT) reduziert entzündliche Zytokine, schützt vor Zytokin-induzierter Beta-Zell-Apoptose und verlängert das Überleben von Inseltransplantaten bei Mäusen und intraportalen IAT-Primaten.

Diese erste 3-armige klinische Studie zur medikamentösen Behandlung wird die Verwendung von Etanercept und A1AT untersuchen, um die IAT-Funktion 90 Tage und 1 und 2 Jahre nach TPIAT im Vergleich zur Standardversorgung zu verbessern. Fünfundvierzig Patienten, die sich einer TPIAT unterziehen, werden 1:1:1 randomisiert und erhalten entweder: 1) Etanercept (50 mg an Tag 0; 25 mg an den Tagen 3, 7, 10, 14 und 21), 2) Alpha-1-Antitrypsin (90 mg/kg IV Tage -1, +3, 7, 14, 21, 28) oder 3) Standardversorgung. Die mechanistischen Bewertungen der Patienten werden in der frühen postoperativen Phase durchgeführt, einschließlich entzündlicher Zytokine und Chemokine und Messungen des Betazellverlusts. Metabolische Tests werden 90, 365 und 730 Tage nach TPIAT durchgeführt, einschließlich Toleranztests für gemischte Mahlzeiten, IV-Glukosetoleranztests und Glucose-potenzierte Arginin-induzierte Insulinsekretion (GPAIS).

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Bei Patienten mit schwerer Pankreatitis, die auf eine medikamentöse und endoskopische Therapie nicht ansprechen, kann eine totale Pankreatektomie (TP) mit Inselautotransplantation (IAT) in Betracht gezogen werden. Während 90 % der TPIAT-Empfänger eine gewisse Funktion des transplantierten Inseltransplantats haben, kommt nur etwa 1/3 vollständig ohne Insulin aus. Das langfristige Ziel der vorgeschlagenen Forschung ist die Entwicklung neuer Therapien, die die Zahl der Patienten erhöhen, die nach einer Insel-Autotransplantation nicht diabetisch sind. Von solchen Therapien können auch Empfänger von Insel-Allotransplantaten für Typ-1-Diabetes profitieren.

Nach der Inseltransplantation müssen die Inseln den Stress des Eingriffs akut überstehen, und dann müssen sie sich in die Leber einpflanzen und eine Gefäßversorgung herstellen. Je größer die transplantierte funktionelle Inselmasse ist, desto geringer ist das Risiko eines postoperativen Diabetes. Es wurde geschätzt, dass bei Empfängern von Inseltransplantaten in der frühen Zeit nach der Transplantation mehr als die Hälfte der Inselmasse verloren gehen kann. Beta-Zell-Apoptose ist im ersten Monat nach der Transplantation üblich und wird in Gegenwart von entzündlichen Zytokinen wie TNF-alpha hochreguliert. Somit ist ein Hauptbeitrag zum Inselverlust der entzündliche Schaden, den die transplantierten Inseln in der frühen Zeit nach der Transplantation erleiden; Wir schlagen vor, diesen destruktiven Prozess direkt anzugreifen.

Zwei vielversprechende entzündungshemmende Therapien stehen zur Verfügung, um dieses Problem anzugehen: (1) der TNF-Alpha-Inhibitor Etanercept und (2) der Serinprotease-Inhibitor Alpha-1-Antitrypsin. Beide Wirkstoffe sind für klinische Studien im Handel erhältlich. Der Wirksamkeitsnachweis für Etanercept wurde bei Empfängern von Allotransplantaten mit Typ-1-Diabetes erbracht, bei denen eine 10-tägige Behandlung mit Etanercept früh nach der Transplantation die langfristige Insulinunabhängigkeit aufgrund des besseren Überlebens der transplantierten Betazellmasse bei der Transplantation signifikant verbesserte Zeitraum. Alpha-1-Antitrypsin (A1AT) reduziert entzündliche Zytokine, schützt vor Zytokin-induzierter Beta-Zell-Apoptose und verlängert das Überleben von Inseltransplantaten bei Mäusen und intraportalen IAT-Primaten.

Diese erste 3-armige klinische Studie zur medikamentösen Behandlung wird die Verwendung von Etanercept und A1AT untersuchen, um die IAT-Funktion 90 Tage und 1 und 2 Jahre nach TPIAT im Vergleich zur Standardversorgung zu verbessern. Fünfundvierzig Patienten, die sich einer TPIAT unterziehen, werden 1:1:1 randomisiert und erhalten entweder: 1) Etanercept (50 mg an Tag 0; 25 mg an den Tagen 3, 7, 10, 14 und 21), 2) Alpha-1-Antitrypsin (90 mg/kg IV Tage -1, +3, 7, 14, 21, 28) oder 3) Standardversorgung. Die mechanistischen Bewertungen der Patienten werden in der frühen postoperativen Phase durchgeführt, einschließlich entzündlicher Zytokine und Chemokine und Messungen des Betazellverlusts. Metabolische Tests werden 90, 365 und 730 Tage nach TPIAT durchgeführt, einschließlich Toleranztests für gemischte Mahlzeiten, IV-Glukosetoleranztests und Glucose-potenzierte Arginin-induzierte Insulinsekretion (GPAIS). Letztere misst die maximal stimulierte akute C-Peptid-Reaktion (ACRmax) als beste Schätzung der Inselmasse und als primären Endpunkt (am Tag 90) für diese Studie. Die Ergebnisse werden verwendet, um den vielversprechendsten Wirkstoff für zukünftige Studien in einer randomisierten, verblindeten, multizentrischen klinischen Studie auszuwählen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

43

Phase

  • Phase 4

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, Vereinigte Staaten, 55455
        • University of Minnesota

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 65 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Alter 18-68 Jahre. .
  2. Geplant für totale Pankreatektomie und IAT an der University of Minnesota (UM). Alle Patienten, die für eine Pankreatektomie und IAT an der UM zugelassen sind, werden von einem multidisziplinären Komitee überprüft, dem Chirurgen, auf Pankreaserkrankungen spezialisierte Gastroenterologen, ein Schmerzspezialist, ein Psychologe und ein Endokrinologe angehören, um die Diagnose einer chronischen Pankreatitis und die Eignung eines Kandidaten für eine Operation zu bestätigen.
  3. In der Lage, eine informierte Einwilligung zu erteilen

Ausschlusskriterien:

  1. Vorbestehende Diagnose von Diabetes mellitus, Nüchternblutzucker > 115 mg/dl oder Hämoglobin-A1c-Spiegel > 6,0 %, da dies alles Hinweise auf eine unzureichende Beta-Zellmasse sind.
  2. Verwendung einer der folgenden Behandlungen in den 30 Tagen vor der Einschreibung: Insulin, Metformin, Sulfonylharnstoffe, Glinide, Thiazolidindione, Glucagon-like-Peptide (GLP)-1-Agonisten, Dipeptidylpeptidase (DPP-4)-Inhibitoren oder Amylin.
  3. Immunglobulin (IgA)-Mangel (Serumspiegel <5 mg/dl), der mit Überempfindlichkeit gegen Alpha-1-Antitrypsin in Verbindung gebracht wurde.
  4. Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST)> 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN). Bilirubin > ULN, es sei denn aufgrund einer gutartigen Diagnose wie der von Gilbert.
  5. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B (chronisch) oder Hepatitis C (chronisch).
  6. Vorgeschichte von Tuberkulose (TB) (latente oder aktive Krankheit) oder positiver TB-Hauttest.
  7. Vorgeschichte einer symptomatischen Pilzinfektion der Lunge.
  8. Vorgeschichte von Multipler Sklerose, transversaler Myelitis, Guillain Barre oder einer anderen vermuteten demyelinisierenden Erkrankung aufgrund des Risikos einer Verschlimmerung dieser Erkrankungen bei Anwendung von Etanercept; oder Vorgeschichte von systemischem Lupus erythematodes
  9. Eine der folgenden hämatologischen Anomalien: schwere Anämie (hgb < 10 g/dl), Thrombozytopenie (< 150/mm3) oder Neutropenie (< 1,0 x 109/l).
  10. Aktuelle Anwendung oder erwartete Anwendung von oralen oder injizierten Kortikosteroiden oder jeglicher Medikation, die wahrscheinlich die Glukosetoleranz beeinflusst. Die Verwendung von Hydrocortison als physiologischer Ersatz oder die Verwendung eines topischen, inhalativen oder intranasalen Glucocorticoids ist jedoch erlaubt.
  11. Aktuelle oder erwartete Anwendung eines anderen Immunsuppressivums.
  12. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Etanercept oder A1AT.
  13. Jeder Zustand, der nach Ansicht des medizinischen Personals des Patienten wahrscheinlich in der Zukunft eine therapeutische Verwendung von TNF alpha erforderlich machen wird (z. B. Psoriasis-Arthritis).
  14. Bekannte Koagulopathie oder Notwendigkeit einer präoperativen Antikoagulanzientherapie (Coumadin, Enoxaparin) oder Lungenembolie in der Vorgeschichte.
  15. Bei Frauen Pläne, schwanger zu werden oder Unwilligkeit, Empfängnisverhütung für die Studiendauer anzuwenden.
  16. Unfähigkeit, das Studienprotokoll einzuhalten.
  17. Unbehandelte psychiatrische Erkrankung, die die Fähigkeit beeinträchtigen kann, eine informierte Einwilligung zu geben, oder eine andere Entwicklungsverzögerung oder neurokognitive Störung, die die Fähigkeit eines Patienten beeinträchtigt, von sich aus zuzustimmen.
  18. Jeder andere medizinische Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen könnte, die Studie erfolgreich und sicher abzuschließen.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Kein Eingriff: Standardpflege
Patienten im Standardversorgungszweig werden dem üblichen TPIAT-Verfahren unterzogen, ohne dass zusätzliche Therapien vorgesehen sind.
Experimental: Etanercept
Patienten im Etanercept-Arm werden dem üblichen TPIAT-Verfahren mit zusätzlicher Etanercept-Therapie unterzogen.
Arzneimittel: Etanerzept
50 mg am Tag 0 SQ; 25 mg subkutan (SQ) an den Tagen 3, 7, 10, 14 und 21 relativ zu TPIAT
Andere Namen:
  • Enbrel
Experimental: Alpha-1-Antitrypsin
Patienten im Alpha-1-Antitrypsin-Arm werden dem üblichen TPIAT-Verfahren mit zusätzlicher Therapie mit Alpha-1-Antitrypsin (Aralast NP) unterzogen.
Arzneimittel: Alpha 1-Antitrypsin
90 mg/kg intravenöse Infusion an den Tagen –1 und +3, 7, 14, 21 und 28 nach der Transplantation
Andere Namen:
  • Aralast Nationalpark

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Maximale akute C-Peptid-Reaktion auf Glukose (ACRmax)
Zeitfenster: Tag 90
abgeleitet aus Zeiten von 0–5 Minuten C-Peptid-Messungen bei glukoseverstärkter Argininstimulation am Tag 90 nach TPIAT
Tag 90

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
ACRmax
Zeitfenster: 1 Jahr
abgeleitet aus den C-Peptid-Werten von 0–5 Minuten aus glukoseverstärktem Arginin
1 Jahr
Maximale akute Insulinreaktion auf Glukose (AIRmax)
Zeitfenster: Tag 90
abgeleitet aus den Insulinwerten von 0 bis 5 Minuten aus glukoseverstärktem Arginin
Tag 90
Insulinunabhängigkeit
Zeitfenster: 1 Jahr
Kein Insulingebrauch für >14 Tage
1 Jahr
Insulindosis (Einheit/Tag)
Zeitfenster: Tag 90
berechnet anhand der durchschnittlichen täglichen Insulindosis aus 2-wöchigen Protokollen
Tag 90
ACRmax
Zeitfenster: 2 Jahre
abgeleitet aus den C-Peptid-Werten von 0–5 Minuten aus glukoseverstärktem Arginin
2 Jahre
Maximale akute Insulinreaktion auf Glukose (AIRmax)
Zeitfenster: 1 Jahr
abgeleitet aus den Insulinwerten von 0 bis 5 Minuten aus glukoseverstärktem Arginin
1 Jahr
Maximale akute Insulinreaktion auf Glukose (AIRmax)
Zeitfenster: 2 Jahre
abgeleitet aus den Insulinwerten von 0 bis 5 Minuten aus glukoseverstärktem Arginin
2 Jahre
Insulinunabhängigkeit
Zeitfenster: 2 Jahre
Kein Insulingebrauch für >14 Tage
2 Jahre
Insulindosis (Einheit/Tag)
Zeitfenster: 1 Jahr
berechnet anhand der durchschnittlichen täglichen Insulindosis aus 2-wöchigen Protokollen
1 Jahr
Insulindosis (Einheit/Tag)
Zeitfenster: 2 Jahre
berechnet anhand der durchschnittlichen täglichen Insulindosis aus 2-wöchigen Protokollen
2 Jahre
Fläche unter der Kurve (AUC) C-Peptid
Zeitfenster: 90 Tage
berechnet als Fläche unter der Kurve aus den C-Peptid-Werten alle 30 Minuten im Mixed-Meal-Toleranztest (MMTT)
90 Tage
Fläche unter der Kurve (AUC) C-Peptid
Zeitfenster: 1 Jahr
berechnet als Fläche unter der Kurve aus den C-Peptid-Werten alle 30 Minuten im Mixed-Meal-Toleranztest (MMTT)
1 Jahr
Fläche unter der Kurve (AUC) C-Peptid
Zeitfenster: 2 Jahre
berechnet als Fläche unter der Kurve aus den C-Peptid-Werten alle 30 Minuten im Mixed-Meal-Toleranztest (MMTT)
2 Jahre
AUC-Glukose
Zeitfenster: 90 Tage
berechnet als Fläche unter der Kurve aus den Glukosewerten alle 30 Minuten bei MMTT
90 Tage
AUC-Glukose
Zeitfenster: 1 Jahr
berechnet als Fläche unter der Kurve aus den Glukosewerten alle 30 Minuten bei MMTT
1 Jahr
AUC-Glukose
Zeitfenster: 2 Jahre
berechnet als Fläche unter der Kurve aus den Glukosewerten alle 30 Minuten bei MMTT
2 Jahre
Keine schwere Hypoglykämie (SHE) mit A1c <7 %
Zeitfenster: 1 Jahr
keine Ereignisse, die den American Diabetes Association (ADA-Kriterien für SHE-Tag 28–365) entsprechen
1 Jahr
Keine schwere Hypoglykämie (SHE) mit A1c <7 %
Zeitfenster: 2 Jahre
keine Ereignisse, die den American Diabetes Association (ADA-Kriterien für SHE-Tag 28–365) entsprechen
2 Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University of Minnesota

Mitarbeiter

National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

1. Dezember 2016

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Juli 2023

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Mai 2025

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

29. Februar 2016

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

15. März 2016

Zuerst gepostet (Geschätzt)

21. März 2016

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

9. Juni 2026

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

14. Mai 2026

Zuletzt verifiziert

1. Mai 2026

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • PEDS-2016-22934
  • R01DK109914 (US NIH Stipendium/Vertrag)

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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