Ontstekingsremmende therapie om de resultaten na TPIAT te verbeteren

Voor patiënten met ernstige pancreatitis die refractair zijn voor medische en endoscopische therapie, kan totale pancreatectomie (TP) met eilandjesautotransplantatie (IAT) worden overwogen. Hoewel 90% van de TPIAT-ontvangers enige functie heeft van het getransplanteerde eilandjestransplantaat, komt slechts ongeveer 1/3e volledig van de insuline af. Het langetermijndoel van het voorgestelde onderzoek is het ontwikkelen van nieuwe therapieën die het aantal niet-diabetespatiënten na autotransplantatie van eilandjes zal vergroten. Dergelijke therapieën kunnen ook gunstig zijn voor ontvangers van allotransplantatie van eilandjes voor diabetes type 1.

Na eilandjestransplantatie moeten de eilandjes acuut de stress van de procedure overleven, en dan moeten ze zich in de lever nestelen en een vasculaire toevoer tot stand brengen. Hoe groter de geïmplanteerde functionele eilandjesmassa, hoe lager het risico op postoperatieve diabetes. Geschat wordt dat meer dan de helft van de eilandjesmassa verloren kan gaan in de vroege post-transplantatieperiode bij ontvangers van eilandjestransplantaten. Bètacelapoptose komt vaak voor tijdens de eerste maand na transplantatie en wordt opgereguleerd in aanwezigheid van inflammatoire cytokines zoals TNF-alfa. Een belangrijke bijdrage aan het verlies van eilandjes is dus de ontstekingsschade die de getransplanteerde eilandjes hebben opgelopen in de vroege post-transplantatieperiode; we stellen voor om dit destructieve proces rechtstreeks aan te pakken.

Er zijn twee veelbelovende ontstekingsremmende therapieën beschikbaar om dit probleem aan te pakken: (1) de TNF-alfaremmer etanercept en (2) de serineproteaseremmer alfa-1 antitrypsine. Beide middelen zijn in de handel verkrijgbaar voor klinische proeven. Proof-of-principle voor etanercept is aangetoond bij type 1 diabetische allotransplantatie-ontvangers, bij wie een 10-daagse kuur met etanercept vroeg na de transplantatie de insulineonafhankelijkheid op de lange termijn aanzienlijk verbeterde, dankzij een betere overleving van de getransplanteerde bètacelmassa in de implantatie periode. Alfa-1-antitrypsine (A1AT) vermindert inflammatoire cytokines, beschermt tegen door cytokine geïnduceerde apoptose van bètacellen en verlengt de overleving van eilandjestransplantaten bij muizen en intraportale IAT niet-menselijke primaten.

Deze initiële klinische studie met drie armen zal het gebruik van Etanercept en A1AT onderzoeken om de IAT-functie 90 dagen en 1 en 2 jaar na TPIAT te verbeteren in vergelijking met standaardzorg. Vijfenveertig patiënten die TPIAT ondergaan, worden 1:1:1 gerandomiseerd om ofwel te ontvangen: 1) etanercept (50 mg op dag 0; 25 mg op dag 3, 7, 10, 14 en 21), 2) alfa-1-antitrypsine (90 mg/kg IV dagen -1, +3, 7, 14, 21, 28) of 3) standaardzorg. Patiënten zullen in de vroege postoperatieve periode mechanistische beoordelingen ondergaan, waaronder inflammatoire cytokines en chemokines en metingen van bètacelverlies. Metabolische testen zullen plaatsvinden op 90, 365 en 730 dagen na TPIAT, inclusief gemengde maaltijdtolerantietesten, IV-glucosetolerantietesten en door glucose gepotentieerde arginine-geïnduceerde insulinesecretie (GPAIS). De laatste meet de maximaal gestimuleerde acute C-peptiderespons (ACRmax) als de beste schatting van de eilandjesmassa en het primaire eindpunt (op dag 90) voor deze studie. De resultaten zullen worden gebruikt om het meest veelbelovende middel te selecteren voor toekomstig onderzoek in een gerandomiseerde, geblindeerde klinische studie in meerdere centra.