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抗炎治疗改善 TPIAT 后的结果

2023年8月10日 更新者：University of Minnesota

抗炎治疗改善接受全胰切除胰岛自体移植的慢性胰腺炎患者的预后

患有严重慢性胰腺炎的患者可能需要切除胰腺并将胰岛移植到肝脏中以降低患糖尿病的风险，这种手术称为胰岛自体移植全胰腺切除术 (TPIAT)。 然而，超过一半的 TPIAT 患者在手术后需要终生服用一些补充胰岛素。 我们将研究可以减少移植胰岛损伤的疗法，从而改善长期结果。

两种有前途的抗炎疗法可用于保护胰岛在移植时免受损伤：(1) 肿瘤坏死因子 (TNF)-α 抑制剂依那西普和 (2) 丝氨酸蛋白酶抑制剂 α-1 抗胰蛋白酶。 这两种药物都可以在市场上买到，用于临床试验。 依那西普的原理验证已在 1 型糖尿病同种异体移植受者身上得到证实，移植后早期接受依那西普 10 天疗程可显着改善长期胰岛素独立性，这是由于移植的 β 细胞团在植入过程中存活率更高时期。 Alpha-1 抗胰蛋白酶 (A1AT) 减少炎症细胞因子，防止细胞因子诱导的 β 细胞凋亡，并延长小鼠和门静脉 IAT 非人灵长类动物的胰岛移植物存活。

这项最初的 3 组药物治疗临床试验将研究与标准治疗相比，使用依那西普和 A1AT 改善 TPIAT 后 90 天以及 1 年和 2 年的 IAT 功能。 45 名接受 TPIAT 的患者将按 1:1:1 的比例随机接受：1) 依那西普（第 0 天 50 毫克；第 3、7、10、14 和 21 天 25 毫克），2) α-1 抗胰蛋白酶（90 mg/kg IV 天 -1、+3、7、14、21、28）或 3）标准护理。 患者将在术后早期进行机械评估，包括炎性细胞因子和趋化因子以及 β 细胞损失的测量。 代谢测试将在 TPIAT 后 90、365 和 730 天进行，包括混合餐耐量测试、IV 葡萄糖耐量测试和葡萄糖增强精氨酸诱导的胰岛素分泌 (GPAIS)。

研究概览

地位

主动，不招人

条件

干预/治疗

详细说明

对于药物和内镜治疗无效的重症胰腺炎患者，可考虑全胰切除术 (TP) 和胰岛自体移植 (IAT)。 虽然 90% 的 TPIAT 接受者具有移植胰岛移植物的某些功能，但只有大约 1/3 的人完全脱离胰岛素。 拟议研究的长期目标是开发新疗法，以增加胰岛自体移植后非糖尿病患者的数量。 此类疗法也可能有益于 1 型糖尿病胰岛同种异体移植的接受者。

胰岛移植后，胰岛必须在手术压力下迅速存活下来，然后它们必须植入肝脏并建立血管供应。 植入的功能性胰岛质量越大，术后患糖尿病的风险就越低。 据估计，在胰岛移植接受者的移植后早期，超过一半的胰岛质量可能会丢失。 β 细胞凋亡在移植后的第一个月很常见，并且在 TNF-α 等炎性细胞因子存在的情况下会上调。 因此，胰岛丢失的一个主要原因是移植后早期移植胰岛遭受的炎症损伤；我们建议直接针对这个破坏性过程。

两种有前途的抗炎疗法可用于解决此问题：(1) TNF-α 抑制剂依那西普和 (2) 丝氨酸蛋白酶抑制剂 α-1 抗胰蛋白酶。 这两种药物都可以在市场上买到，用于临床试验。 依那西普的原理验证已在 1 型糖尿病同种异体移植受者身上得到证实，移植后早期接受依那西普 10 天疗程可显着改善长期胰岛素独立性，这是由于移植的 β 细胞团在植入过程中存活率更高时期。 Alpha-1 抗胰蛋白酶 (A1AT) 减少炎症细胞因子，防止细胞因子诱导的 β 细胞凋亡，并延长小鼠和门静脉 IAT 非人灵长类动物的胰岛移植物存活。

这项最初的 3 组药物治疗临床试验将研究与标准治疗相比，使用依那西普和 A1AT 改善 TPIAT 后 90 天以及 1 年和 2 年的 IAT 功能。 45 名接受 TPIAT 的患者将按 1:1:1 的比例随机接受：1) 依那西普（第 0 天 50 毫克；第 3、7、10、14 和 21 天 25 毫克），2) α-1 抗胰蛋白酶（90 mg/kg IV 天 -1、+3、7、14、21、28）或 3）标准护理。 患者将在术后早期进行机械评估，包括炎性细胞因子和趋化因子以及 β 细胞损失的测量。 代谢测试将在 TPIAT 后 90、365 和 730 天进行，包括混合餐耐量测试、IV 葡萄糖耐量测试和葡萄糖增强精氨酸诱导的胰岛素分泌 (GPAIS)。 后者测量最大刺激的急性 C 肽反应 (ACRmax) 作为胰岛质量的最佳估计和本研究的主要终点（第 90 天）。 结果将用于选择最有希望的药物用于未来的随机、盲法多中心临床试验研究。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

44

阶段

  • 第四阶段

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • Minnesota
      • Minneapolis、Minnesota、美国、55455
        • University of Minnesota

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 至 65年 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  1. 年龄 18-68 岁。 .
  2. 计划在明尼苏达大学 (UM) 进行全胰腺切除术和 IAT。 所有获准在 UM 进行胰腺切除术和 IAT 的患者均由多学科委员会审查，包括外科医生、专门研究胰腺疾病的胃肠病学家、疼痛专家、心理学家和内分泌学家，以确认慢性胰腺炎的诊断和手术的候选人适合性。
  3. 能够提供知情同意

排除标准：

  1. 预先诊断为糖尿病、空腹血糖 >115 mg/dl 或血红蛋白 A1c 水平 >6.0%，因为这些都是 β 细胞质量不足的证据。
  2. 在入组前 30 天内使用以下任何治疗：胰岛素、二甲双胍、磺脲类药物、格列奈类药物、噻唑烷二酮类药物、胰高血糖素样肽 (GLP)-1 激动剂、二肽基肽酶 (DPP-4) 抑制剂或胰淀素。
  3. 免疫球蛋白 (IgA) 缺乏症（血清水平 <5 mg/dL），这与对 α-1 抗胰蛋白酶的超敏反应有关。
  4. 丙氨酸转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AST）>2.5倍正常值上限（ULN）。 胆红素 >ULN，除非是良性诊断，例如 Gilbert's。
  5. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染、乙型肝炎（慢性）或丙型肝炎（慢性）的已知病史。
  6. 结核病 (TB) 病史（潜伏或活动性疾病），或结核病皮试阳性。
  7. 有症状的肺部真菌感染史。
  8. 多发性硬化症、横贯性脊髓炎、格林巴利病或其他疑似脱髓鞘疾病的病史，因为使用依那西普有加重这些病症的风险；或既往系统性红斑狼疮病史
  9. 任何以下血液学异常：严重贫血 (hgb <10 g/dL)、血小板减少症 (<150/mm3) 或中性粒细胞减少症 (<1.0 x109/L)。
  10. 当前使用或预期使用口服或注射皮质类固醇，或任何可能影响葡萄糖耐量的药物。 但是，允许使用氢化可的松进行生理替代，或使用任何局部、吸入或鼻内糖皮质激素。
  11. 当前或预期使用任何其他免疫抑制剂。
  12. 已知对依那西普或 A1AT 过敏。
  13. 患者的医疗提供者认为将来可能需要使用 TNF α 进行治疗的任何病症（例如银屑病关节炎）。
  14. 已知凝血病，或术前需要抗凝治疗（香豆素、依诺肝素），或任何肺栓塞病史。
  15. 对于女性，计划怀孕或不愿在研究期间使用节育措施。
  16. 无法遵守研究方案。
  17. 未经治疗的精神疾病可能会影响给予知情同意的能力，或其他发育迟缓或神经认知障碍会损害患者代表自己同意的能力。
  18. 研究者认为可能会影响患者成功安全地完成试验的能力的任何其他医疗状况。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
无干预：标准护理
标准护理组的患者将接受 TPIAT 的常规程序，不提供辅助治疗。
实验性的：依那西普
依那西普组的患者将接受 TPIAT 的常规程序，并接受依那西普的额外治疗。
药品：依那西普
第 0 天 50 mg SQ；相对于 TPIAT，第 3、7、10、14 和 21 天 25 mg 皮下注射 (SQ)
其他名称：
  • 恩布雷
实验性的：α-1抗胰蛋白酶
Α-1 抗胰蛋白酶组的患者将接受 TPIAT 的常规程序，并附加 α-1 抗胰蛋白酶 (Aralast NP) 治疗
药品：Α1-抗胰蛋白酶
在移植后第 -1 天和 +3、7、14、21 和 28 天静脉输注 90 mg/kg
其他名称：
  • 阿拉斯特NP

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
对葡萄糖的最大急性 C 肽反应 (ACRmax)
大体时间：90天
源自时间 0-5 分钟的 C 肽测量在 TPIAT 后第 90 天对葡萄糖增强的精氨酸刺激
90天

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
ACR最大值
大体时间：1年、2年
源自时间 0-5 分钟的 C 肽值，来自葡萄糖增强精氨酸
1年、2年
对葡萄糖的最大急性胰岛素反应 (AIRmax)
大体时间：第 90 天、1 年、2 年
源自时间 0-5 分钟的胰岛素值，来自葡萄糖增强精氨酸
第 90 天、1 年、2 年
胰岛素独立性
大体时间：1年、2年
超过 14 天未使用胰岛素
1年、2年
胰岛素剂量（单位/天）
大体时间：第 90 天，1 年，2 年
根据 2 周日志的平均每日胰岛素剂量计算
第 90 天，1 年，2 年
曲线下面积 (AUC) C 肽
大体时间：第 90 天，1 年，2 年
计算为混合膳食耐受性测试 (MMTT) 中每 30 分钟 C 肽值的曲线下面积
第 90 天，1 年，2 年
AUC葡萄糖
大体时间：第 90 天，1 年，2 年
计算为 MMTT 上每 30 分钟葡萄糖值的曲线下面积
第 90 天，1 年，2 年
不存在 A1c <7% 的严重低血糖 (SHE)
大体时间：1年、2年
没有符合美国糖尿病协会的事件（SHE 第 28-365 天和第 365-730 天的 ADA 标准分别为 A1c 值 <7%
1年、2年
严重不良事件
大体时间：累积，通过 2 年的访问
累积，通过 2 年的访问

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

University of Minnesota

合作者

National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2016年12月1日

初级完成 (实际的)

2023年7月1日

研究完成 (估计的)

2025年5月1日

研究注册日期

首次提交

2016年2月29日

首先提交符合 QC 标准的

2016年3月15日

首次发布 (估计的)

2016年3月21日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2023年8月14日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2023年8月10日

最后验证

2023年8月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • PEDS-2016-22934
  • R01DK109914 (美国 NIH 拨款/合同)

此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.

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