Противовоспалительная терапия для улучшения результатов после ТПИАТ

Для пациентов с тяжелым панкреатитом, рефрактерным к медикаментозной и эндоскопической терапии, может быть рассмотрена тотальная панкреатэктомия (ТП) с аутотрансплантацией островков (ИАТ). В то время как 90% реципиентов TPIAT имеют некоторую функцию трансплантированного островкового трансплантата, только около 1/3 полностью отказываются от инсулина. Долгосрочной целью предлагаемого исследования является разработка новых методов лечения, которые увеличат число пациентов, не страдающих диабетом, после аутотрансплантации островковых клеток. Такая терапия может также принести пользу реципиентам аллотрансплантата островков при диабете 1 типа.

После трансплантации островки должны остро пережить стресс процедуры, а затем они должны прижиться в печени и установить кровоснабжение. Чем больше приживляется функциональная островковая масса, тем ниже риск послеоперационного диабета. Было подсчитано, что более половины массы островков может быть потеряно в раннем посттрансплантационном периоде у реципиентов трансплантированных островков. Апоптоз бета-клеток часто встречается в течение первого месяца после трансплантации и активируется в присутствии воспалительных цитокинов, таких как TNF-альфа. Таким образом, основной причиной потери островков является воспалительное повреждение пересаженных островков в раннем посттрансплантационном периоде; мы предлагаем непосредственно нацелиться на этот деструктивный процесс.

Для решения этой проблемы доступны два многообещающих противовоспалительных препарата: (1) ингибитор ФНО-альфа этанерцепт и (2) ингибитор сериновой протеазы альфа-1 антитрипсин. Оба агента коммерчески доступны для клинических испытаний. Доказательство принципа действия этанерцепта было продемонстрировано у реципиентов аллотрансплантатов с диабетом 1 типа, у которых 10-дневный курс этанерцепта в ранние сроки после трансплантации значительно улучшал долгосрочную независимость от инсулина благодаря лучшей выживаемости трансплантированной массы бета-клеток в приживленном трансплантате. период. Альфа-1-антитрипсин (А1АТ) снижает уровень воспалительных цитокинов, защищает от индуцированного цитокинами апоптоза бета-клеток и продлевает выживаемость островковых трансплантатов у мышей и приматов, не являющихся человеком, с интрапортальной ИАТ.

В этом первоначальном клиническом исследовании лекарственного лечения с тремя группами будет изучено использование этанерцепта и A1AT для улучшения функции IAT через 90 дней и через 1 и 2 года после TPIAT по сравнению со стандартным лечением. Сорок пять пациентов, перенесших ТПИАТ, будут рандомизированы в соотношении 1:1:1 для получения либо: 1) этанерцепта (50 мг в день 0; 25 мг в дни 3, 7, 10, 14 и 21), 2) альфа-1-антитрипсина. (90 мг/кг в/в дни -1, +3, 7, 14, 21, 28) или 3) стандартное лечение. В раннем послеоперационном периоде у пациентов будут проводиться механистические оценки, включая воспалительные цитокины и хемокины, а также показатели потери бета-клеток. Метаболические тесты будут проводиться через 90, 365 и 730 дней после TPIAT, включая тест на переносимость смешанной пищи, тест на толерантность к глюкозе внутривенно и аргинин-индуцированную секрецию инсулина, усиленную глюкозой (GPAIS). Последний измеряет максимально стимулированный острый ответ С-пептида (ACRmax) как наилучшую оценку массы островков и первичную конечную точку (на 90-й день) для этого исследования. Результаты будут использованы для выбора наиболее перспективного агента для будущих исследований в рандомизированном слепом многоцентровом клиническом исследовании.