Terapia antinfiammatoria per migliorare i risultati dopo TPIAT

Per i pazienti con pancreatite grave refrattaria alla terapia medica ed endoscopica, può essere presa in considerazione la pancreatectomia totale (TP) con autotrapianto di isole (IAT). Mentre il 90% dei riceventi TPIAT ha qualche funzione dell'innesto di isole trapiantate, solo circa 1/3 perde completamente l'insulina. L'obiettivo a lungo termine della ricerca proposta è sviluppare nuove terapie che aumentino il numero di pazienti non diabetici dopo l'autotrapianto di isole. Tali terapie possono anche beneficiare i destinatari di allotrapianto di isole per il diabete di tipo 1.

Dopo il trapianto di isole, le isole devono sopravvivere in modo acuto allo stress della procedura, quindi devono attecchire nel fegato e stabilire un apporto vascolare. Maggiore è la massa funzionale dell'isolotto innestato, minore è il rischio di diabete post-operatorio. È stato stimato che più della metà della massa delle isole può essere persa nel primo periodo post-trapianto nei riceventi di trapianto di isole. L'apoptosi delle cellule beta è comune durante il primo mese post-trapianto ed è sovraregolata in presenza di citochine infiammatorie come il TNF-alfa. Pertanto, un importante contributo alla perdita delle isole è il danno infiammatorio subito dalle isole trapiantate nel primo periodo post-trapianto; proponiamo di prendere di mira direttamente questo processo distruttivo.

Sono disponibili due promettenti terapie antinfiammatorie per affrontare questo problema: (1) l'inibitore del TNF-alfa etanercept e (2) l'inibitore della serina proteasi alfa-1 antitripsina. Entrambi gli agenti sono disponibili in commercio per studi clinici. La prova di principio per etanercept è stata dimostrata nei pazienti con allotrapianto diabetico di tipo 1, nei quali un ciclo di 10 giorni di etanercept subito dopo il trapianto ha migliorato significativamente l'indipendenza dall'insulina a lungo termine, grazie alla migliore sopravvivenza della massa di cellule beta trapiantate nell'attecchimento periodo. L'antitripsina alfa-1 (A1AT) riduce le citochine infiammatorie, protegge dall'apoptosi delle cellule beta indotta da citochine e prolunga la sopravvivenza dell'innesto di isole nei topi e nei primati non umani IAT intraportali.

Questo studio clinico iniziale di trattamento farmacologico a 3 bracci esaminerà l'uso di Etanercept e A1AT per migliorare la funzione IAT a 90 giorni e 1 e 2 anni dopo TPIAT rispetto alle cure standard. Quarantacinque pazienti sottoposti a TPIAT saranno randomizzati 1:1:1 per ricevere: 1) etanercept (50 mg il giorno 0; 25 mg nei giorni 3, 7, 10, 14 e 21), 2) alfa-1 antitripsina (90 mg/kg EV giorni -1, +3, 7, 14, 21, 28) o 3) cura standard. I pazienti avranno valutazioni meccanicistiche disegnate nel primo periodo postoperatorio, comprese le citochine infiammatorie e le chemochine e le misure della perdita di cellule beta. I test metabolici si verificheranno a 90, 365 e 730 giorni dopo il TPIAT, inclusi test di tolleranza ai pasti misti, test di tolleranza al glucosio IV e secrezione di insulina indotta da arginina potenziata dal glucosio (GPAIS). Quest'ultimo misura la risposta del peptide C acuta stimolata al massimo (ACRmax) come la migliore stima della massa delle isole e l'endpoint primario (al giorno 90) per questo studio. I risultati saranno utilizzati per selezionare l'agente più promettente per lo studio futuro in uno studio clinico multicentrico randomizzato, in cieco.