脳白質萎縮症を伴う網膜血管障害の治療のためのアクラルビシン (RVCL)

脳白質ジストロフィー (RVCL) を伴う網膜血管障害は、微小血管系に影響を与える非常にまれで一様に致命的な遺伝的状態です。 症状は成人期 (通常は 40 代) に始まり、失明、軽度の脳卒中、認知症などがあります。 RVCL には、以前は異なると考えられていた 3 つの状態が含まれます。遺伝性内皮症、網膜症、腎症、および脳卒中 (HERNS)。脳網膜血管症（CRV）;および遺伝性血管網膜症（HVR）。 RVCL は常染色体優性遺伝形式で遺伝し、TREX1 (Three Prime Repair Exonuclease 1) のカルボキシル (C) 末端ヘテロ接合フレームシフト (fs) 変異によって引き起こされます。 RVCL の治療法はなく、対症療法のみです。

TREX1 は、小胞体 (ER) 関連 (細胞内) 酵素であり、その DNA 修復活性に加えて、ER の糖代謝を調節する可能性があります。 TREX1 変異は、いくつかの自己免疫疾患および自己炎症性疾患とも関連しています。 RVCL では、TREX1 の fs 変異により C 末端が切断され、これによりオリゴサッカリルトランスフェラーゼ (OST) 複合体が調節不全になり、ドリコールキャリアからの遊離糖鎖の放出が引き起こされます。 マウスモデルおよび患者由来細胞において、アクラルビシンで OST を阻害すると、TREX1 の fs 変異に関連するグリカンおよび免疫の欠陥が修正される可能性があります (Hasan, M. et al., Immunity 43: 1-12, 2015)。

アクラルビシン（別名アクラシノマイシン、アクラシノマイシン-A）は、ストレプトマイセス・ガリラエウス培養物から分離されたアントラサイクリン系抗生物質です。 アクラルビシンは、幅広い抗腫瘍活性を持つことが示されています。 アクラルビシンは、1980 年代と 1990 年代にアメリカ合衆国 (USA) での第 1 相および第 2 相試験で、さまざまな癌の治療に利用されました。 米国ではもはや臨床的に採用されていませんが、中国と日本では一般的に使用されており、特定の悪性腫瘍に対する併用薬物療法プログラムの一部としてよく使用されています。

アクラルビシンは通常、連続 3 ～ 5 日間にわたって投与されますが、毎週または毎月などの代替スケジュールが評価されています。 固形腫瘍では、4 日間の投与の最大耐量 (MTD) は 30 mg/m2/日でした。骨髄抑制は用量制限でしたが、それ以外はレジメンの忍容性は良好でした。 さらに、急性骨髄芽球性白血病のフェーズ II 試験は、1 日あたり 100mg/m2 を 3 日間使用して実施され、骨髄形成不全が生じない場合は 14 ～ 16 日目に繰り返されました。 このレジメンの毒性作用には、重度の好中球減少症、鼻気/嘔吐、および下痢が含まれていました。 左心室駆出率に変化は認められず、心臓症状も発症しませんでした。

RVCL は、TREX1 の C 末端にある fs 変異によって引き起こされ、その結果、OST 複合体の調節不全が原因の一部として、低悪性度の遊離グリカンの放出、免疫活性化、自己抗体産生が引き起こされる可能性があります。 アクラルビシンでOSTを阻害すると、マウスモデルおよび患者由来細胞におけるこれらのグリカンおよび免疫の欠陥が修正されます。 したがって、アクラルビシンで OST を阻害することは、RVCL 患者の治療選択肢となる可能性があります。

RVCL の予後不良、治療選択肢の欠如、およびマウスにおけるアクラルビシンによる OST 阻害に関する前臨床データを考えると、RVCL 患者でアクラルビシンの臨床試験を実施することには強い根拠があります。

このパイロット研究では、アクラルビシンは、腫瘍学研究における単剤最大耐量 (MTD) の約 20% で最初に投与されます。 評価は、研究の目的に関して6か月ごとに行われます。 明確な客観的反応が得られない患者は、投与量の変更を必要とする毒性を以前に経験していないことを許可する主治医の許可を得て、投与量を増やすことができます。 明確な客観的進行がいつでも見られる患者は、現在の用量レベルで 1 つの完全なサイクルを完了している限り、用量を増やすこともできます。 最大用量レベルは 24 mg/m2/日です。 RVCLにおけるアクラルビシン投与の目的は、腫瘍学研究のようにアポトーシスを誘導することではなく、むしろ細胞内機能を調節することであり、したがって、減量が利用される.