Aclarrubicina para o tratamento da vasculopatia retiniana com leucodistrofia cerebral (RVCL)

A vasculopatia retiniana com leucodistrofia cerebral (RVCL) é uma condição genética muito rara e uniformemente fatal que afeta a microvasculatura. Os sintomas começam na idade adulta (geralmente na faixa dos 40 anos) e incluem perda de visão, mini-derrames e demência. RVCL inclui três condições que antes eram consideradas distintas: endoteliopatia hereditária, retinopatia, nefropatia e acidente vascular cerebral (HERNS); vasculopatia cerebrorretiniana (CRV); e retinopatia vascular hereditária (HVR). A RVCL é herdada de forma autossômica dominante e é causada por mutações frameshift (fs) heterozigóticas carboxil (C)-terminal em TREX1 (Three Prime Repair Exonuclease 1). Não há tratamento para RVCL, apenas manejo sintomático.

TREX1 é uma enzima associada ao retículo endoplasmático (ER) (ou seja, intracelular) que, além de suas atividades de reparo do DNA, pode regular o metabolismo do açúcar no RE. As mutações TREX1 também foram associadas a várias doenças autoimunes e autoinflamatórias. Em RVCL, mutações fs de TREX1 resultam em truncamento C-terminal e isso desregula o complexo oligossacariltransferase (OST), levando à liberação de glicano livre de portadores de dolicol. Em modelos de camundongos e em células derivadas de pacientes, a inibição de OST com aclarrubicina pode corrigir glicanos e defeitos imunológicos associados a mutações fs de TREX1 (Hasan, M. et al., Immunity 43: 1-12, 2015).

A aclarrubicina (também conhecida como aclacinomicina, aclacinomicina-A) é um antibiótico antraciclina isolado de culturas de Streptomyces galilaeus. A aclarrubicina demonstrou ter um amplo espectro de atividade antitumoral. A aclarrubicina foi utilizada para o tratamento de vários tipos de câncer em estudos de Fase 1 e 2 nos Estados Unidos da América (EUA) nas décadas de 1980 e 1990. Embora não seja mais empregado clinicamente nos EUA, é comumente usado na China e no Japão, geralmente como parte de um programa de terapia medicamentosa combinada para certas malignidades.

A aclarrubicina é normalmente administrada durante 3-5 dias consecutivos, no entanto, esquemas alternativos, como semanal ou mensal, foram avaliados. Em tumores sólidos, a dose máxima tolerada (MTD) da dosagem de 4 dias foi de 30 mg/m2/dia; supressão da medula foi dose limitante, caso contrário, o regime foi bem tolerado. Além disso, um estudo de Fase II em leucemia mieloblástica aguda foi conduzido usando 100 mg/m2 por dia durante três dias e repetido nos dias 14-16 se a hipoplasia da medula não fosse produzida. Os efeitos tóxicos deste regime incluíram neutropenia grave, náuseas/vómitos e diarreia. Não foram observadas alterações na fração de ejeção do ventrículo esquerdo ou nenhum sintoma cardíaco desenvolvido.

RVCL é causada por mutações fs no terminal C de TREX1, resultando em liberação de glicano livre de baixo grau, ativação imune e possivelmente produção de autoanticorpos devido em parte à desregulação do complexo OST. A inibição de OST com aclarrubicina corrige esses glicanos e defeitos imunológicos em modelos de camundongos e em células derivadas de pacientes. Assim, inibir OST com aclarrubicina pode ser uma opção terapêutica para pacientes com RVCL.

Dado o mau prognóstico da RVCL, a falta de opções de tratamento e os dados pré-clínicos sobre a inibição de OST pela aclarrubicina em camundongos, há uma forte justificativa para a realização de um ensaio clínico de aclarrubicina em pacientes com RVCL.

Neste estudo piloto, a aclarrubicina será administrada inicialmente em ~ 20% da dose máxima tolerada (MTD) de agente único em estudos oncológicos. As avaliações serão feitas semestralmente quanto aos objetivos do estudo. Os pacientes que não têm uma resposta objetiva clara podem ter seu nível de dose aumentado com a permissão do investigador principal, permitindo que o paciente não tenha experimentado nenhuma toxicidade que exija modificações de dose. Um paciente que tenha progressão objetiva clara a qualquer momento também pode ter sua dose aumentada, desde que tenha completado 1 ciclo completo em seu nível de dose atual. O nível máximo de dose será de 24 mg/m2/dia. O objetivo da administração de aclarrubicina em RVCL não é induzir apoptose, como em estudos oncológicos, mas sim modular as funções intracelulares e, assim, uma dose reduzida será utilizada.