Aclarubicina per il trattamento della vasculopatia retinica con leucodistrofia cerebrale (RVCL)

La vasculopatia retinica con leucodistrofia cerebrale (RVCL) è una condizione genetica molto rara e uniformemente fatale che colpisce la microvascolarizzazione. I sintomi iniziano in età adulta (di solito intorno ai 40 anni) e comprendono perdita della vista, mini-ictus e demenza. RVCL include tre condizioni che in precedenza si pensava fossero distinte: endoteliopatia ereditaria, retinopatia, nefropatia e ictus (HERNS); vasculopatia cerebroretinica (CRV); e retinopatia vascolare ereditaria (HVR). RVCL è ereditato in modo autosomico dominante ed è causato da mutazioni carbossiliche (C)-terminali eterozigoti frameshift (fs) in TREX1 (Three Prime Repair Exonuclease 1). Non esiste un trattamento per RVCL, solo una gestione sintomatica.

TREX1 è un enzima associato al reticolo endoplasmatico (ER) (cioè intracellulare) che, oltre alle sue attività di riparazione del DNA, può regolare il metabolismo dello zucchero nell'ER. Le mutazioni di TREX1 sono state anche associate a diverse malattie autoimmuni e autoinfiammatorie. In RVCL, le mutazioni fs di TREX1 provocano il troncamento C-terminale e questo disregola il complesso oligosaccariltransferasi (OST) che porta al rilascio di glicano libero dai portatori di dolicolo. Nei modelli murini e nelle cellule derivate dal paziente, l'inibizione dell'OST con aclarubicina può correggere i difetti del glicano e del sistema immunitario associati alle mutazioni fs di TREX1 (Hasan, M. et al., Immunity 43: 1-12, 2015).

L'aclarubicina (nota anche come aclacinomicina, aclacinomicina-A) è un antibiotico antraciclinico isolato dalle colture di Streptomyces galilaeus. È stato dimostrato che l'aclarubicina possiede un ampio spettro di attività antitumorale. L'aclarubicina è stata utilizzata per il trattamento di vari tumori negli studi di Fase 1 e 2 negli Stati Uniti d'America (USA) negli anni '80 e '90. Sebbene non sia più impiegato clinicamente negli Stati Uniti, è comunemente usato in Cina e Giappone, spesso come parte di un programma di terapia farmacologica combinata per alcune neoplasie.

L'aclarubicina viene generalmente somministrata per 3-5 giorni consecutivi, tuttavia sono stati valutati programmi alternativi come settimanale o mensile. Nei tumori solidi, la dose massima tollerata (MTD) di 4 giorni di somministrazione era di 30 mg/m2/giorno; la soppressione del midollo era dose limitante, altrimenti il ​​regime era ben tollerato. Inoltre, è stato condotto uno studio di fase II sulla leucemia mieloblastica acuta utilizzando 100 mg/m2 al giorno per tre giorni e ripetuto ai giorni 14-16 se non si produceva ipoplasia midollare. Gli effetti tossici di questo regime includevano grave neutropenia, nausea/vomito e diarrea. Non sono stati osservati cambiamenti nella frazione di eiezione ventricolare sinistra o non si sono sviluppati sintomi cardiaci.

RVCL è causato da mutazioni fs nel C-terminale di TREX1 con conseguente rilascio di glicani liberi di basso grado, attivazione immunitaria e possibilmente produzione di autoanticorpi dovuta in parte alla disregolazione del complesso OST. L'inibizione dell'OST con aclarubicina corregge questi glicani e difetti immunitari nei modelli murini e nelle cellule derivate dal paziente. Pertanto, l'inibizione dell'OST con aclarubicina potrebbe essere un'opzione terapeutica per i pazienti con RVCL.

Data la prognosi sfavorevole della RVCL, la mancanza di opzioni terapeutiche e i dati preclinici sull'inibizione dell'OST da parte dell'aclarubicina nei topi, esiste una forte motivazione per condurre uno studio clinico sull'aclarubicina nei pazienti con RVCL.

In questo studio pilota, l'aclarubicina verrà somministrata inizialmente a circa il 20% della dose massima tollerata (MTD) del singolo agente negli studi oncologici. Le valutazioni saranno effettuate ogni sei mesi in merito agli obiettivi dello studio. I pazienti che non hanno una chiara risposta obiettiva possono avere il loro livello di dose aumentato con il permesso del ricercatore principale che consente al paziente di non aver precedentemente sperimentato alcuna tossicità che richieda modifiche della dose. Un paziente che ha una chiara progressione obiettiva in qualsiasi momento può anche subire un aumento della dose purché abbia completato 1 ciclo completo al livello di dose corrente. Il livello di dose massima sarà di 24 mg/m2/giorno. Lo scopo della somministrazione di aclarubicina in RVCL non è quello di indurre l'apoptosi, come negli studi oncologici, ma piuttosto di modulare le funzioni intracellulari e, quindi, verrà utilizzata una dose ridotta.