Aclarubicin til behandling af retinal vaskulopati med cerebral leukodystrofi (RVCL)

Retinal vaskulopati med cerebral leukodystrofi (RVCL) er en meget sjælden og ensartet dødelig genetisk tilstand, der påvirker mikrovaskulaturen. Symptomerne begynder i voksenalderen (normalt i 40'erne) og omfatter tab af syn, mini-apopleksi og demens. RVCL omfatter tre tilstande, som tidligere blev anset for at være forskellige: arvelig endoteliopati, retinopati, nefropati og slagtilfælde (HERNS); cerebroretinal vaskulopati (CRV); og arvelig vaskulær retinopati (HVR). RVCL nedarves på en autosomal dominant måde og er forårsaget af carboxyl (C)-terminal heterozygot frameshift (fs) mutationer i TREX1 (Three Prime Repair Exonuclease 1). Der er ingen behandling for RVCL, kun symptomatisk behandling.

TREX1 er et endoplasmatisk reticulum (ER)-associeret (dvs. intracellulært) enzym, der ud over dets DNA-reparationsaktiviteter kan regulere sukkermetabolismen i ER. TREX1-mutationer er også blevet forbundet med adskillige autoimmune og autoinflammatoriske sygdomme. I RVCL resulterer fs-mutationer af TREX1 i C-terminal trunkering, og dette dysregulerer oligosaccharyltransferase (OST) komplekset, hvilket fører til fri glycanfrigivelse fra dolicholbærere. I musemodeller og i patientafledte celler kan hæmning af OST med aclarubicin korrigere glycan- og immundefekter forbundet med fs-mutationer af TREX1 (Hasan, M. et al., Immunity 43: 1-12, 2015).

Aclarubicin (alias aclacinomycin, aclacinomycin-A) er et antracyklin-antibiotikum isoleret fra Streptomyces galilaeus-kulturer. Aclarubicin har vist sig at have et bredt spektrum af antitumoraktivitet. Aclarubicin blev brugt til behandling af forskellige kræftformer i fase 1 og 2 undersøgelser i USA (USA) i 1980'erne og 1990'erne. Selvom det ikke længere er klinisk ansat i USA, bruges det almindeligvis i Kina og Japan, ofte som en del af et kombinationsbehandlingsprogram for visse maligne sygdomme.

Aclarubicin administreres typisk over 3-5 på hinanden følgende dage, men alternative skemaer såsom ugentlige eller månedlige er blevet evalueret. I solide tumorer var den maksimalt tolererede dosis (MTD) af 4-dages dosering 30 mg/m2/dag; marvsuppression var dosisbegrænsende, ellers var kuren godt tolereret. Derudover blev et fase II-studie i akut myeloblastisk leukæmi udført med 100 mg/m2 pr. dag i tre dage og gentaget på dag 14-16, hvis marvhypoplasi ikke blev produceret. Toksiske virkninger af denne behandling omfattede svær neutropeni, næse/opkastning og diarré. Der blev ikke observeret ændringer i venstre ventrikulær ejektionsfraktion, eller der udvikledes ingen hjertesymptomer.

RVCL er forårsaget af fs-mutationer i C-terminalen af ​​TREX1, hvilket resulterer i lavgradig fri glycanfrigivelse, immunaktivering og muligvis autoantistofproduktion på grund af delvis dysregulering af OST-komplekset. Hæmning af OST med aclarubicin korrigerer disse glycan- og immundefekter i musemodeller og i patientafledte celler. Derfor kan hæmning af OST med aclarubicin være en terapeutisk mulighed for patienter med RVCL.

I betragtning af den dårlige prognose for RVCL, manglen på behandlingsmuligheder og de prækliniske data om OST-hæmning af aclarubicin hos mus, er der et stærkt rationale for at udføre et klinisk forsøg med aclarubicin hos patienter med RVCL.

I dette pilotstudie vil aclarubicin indledningsvis blive indgivet ved ~ 20 % af den maksimalt tolererede enkeltstofdosis (MTD) i onkologiske undersøgelser. Der vil blive foretaget vurderinger hver sjette måned med hensyn til formålet med undersøgelsen. Patienter, der ikke har et klart objektivt respons, kan få deres dosisniveau forhøjet med tilladelse fra den primære investigator, hvilket tillader, at patienten ikke tidligere har oplevet nogen toksicitet, der kræver dosisændringer. En patient, som til enhver tid har klar objektiv progression, kan også få deres dosis eskaleret, så længe de har gennemført 1 hel cyklus på deres nuværende dosisniveau. Det maksimale dosisniveau vil være 24 mg/m2/dag. Formålet med administration af aclarubicin i RVCL er ikke at inducere apoptose, som i onkologiske undersøgelser, men snarere at modulere intracellulære funktioner, og dermed vil en reduceret dosis blive udnyttet.