Aklarubicyna w leczeniu waskulopatii siatkówki z leukodystrofią mózgową (RVCL)

Waskulopatia siatkówki z leukodystrofią mózgową (RVCL) jest bardzo rzadką i jednakowo śmiertelną chorobą genetyczną, która wpływa na mikrounaczynienie. Objawy zaczynają się w wieku dorosłym (zwykle po czterdziestce) i obejmują utratę wzroku, mini udary i demencję. RVCL obejmuje trzy stany, które wcześniej uważano za odrębne: dziedziczna endoteliopatia, retinopatia, nefropatia i udar mózgu (HERNS); waskulopatia mózgowo-siatkówkowa (CRV); i dziedziczna retinopatia naczyniowa (HVR). RVCL jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący i jest spowodowana karboksylowymi (C)-końcowymi heterozygotycznymi mutacjami przesunięcia ramki odczytu (fs) w TREX1 (Three Prime Repair Exonuclease 1). Nie ma leczenia RVCL, tylko leczenie objawowe.

TREX1 jest enzymem związanym z retikulum endoplazmatycznym (ER) (tj. Wewnątrzkomórkowym), który oprócz czynności naprawy DNA może regulować metabolizm cukru w ​​ER. Mutacje TREX1 były również związane z kilkoma chorobami autoimmunologicznymi i autozapalnymi. W RVCL mutacje fs TREX1 powodują skrócenie C-końca, co rozregulowuje kompleks oligosacharylotransferazy (OST), prowadząc do uwolnienia wolnego glikanu z nośników dolicholu. W modelach mysich i komórkach pochodzących od pacjentów, hamowanie OST za pomocą aklarubicyny może korygować defekty glikanowe i immunologiczne związane z mutacjami fs TREX1 (Hasan, M. i in., Immunity 43: 1-12, 2015).

Aklarubicyna (znana również jako aklacinomycyna, aklacinomycyna-A) jest antybiotykiem antracyklinowym wyizolowanym z hodowli Streptomyces galilaeus. Wykazano, że aklarubicyna ma szerokie spektrum działania przeciwnowotworowego. Aklarubicyna była stosowana w leczeniu różnych nowotworów w badaniach fazy 1 i 2 w Stanach Zjednoczonych (USA) w latach 80-tych i 90-tych. Chociaż nie jest już stosowany klinicznie w USA, jest powszechnie stosowany w Chinach i Japonii, często jako część programu terapii skojarzonej niektórych nowotworów złośliwych.

Aklarubicyna jest zwykle podawana przez 3-5 kolejnych dni, jednak oceniano alternatywne schematy, takie jak tygodniowy lub miesięczny. W przypadku guzów litych maksymalna tolerowana dawka (MTD) 4-dniowego dawkowania wynosiła 30 mg/m2 pc./dobę; supresja szpiku ograniczała dawkę, poza tym schemat był dobrze tolerowany. Dodatkowo przeprowadzono badanie fazy II w ostrej białaczce mieloblastycznej z zastosowaniem dawki 100 mg/m2 na dobę przez trzy dni i powtórzono w dniach 14-16, jeśli nie wystąpiła hipoplazja szpiku. Toksyczne skutki tego schematu obejmowały ciężką neutropenię, nudności/wymioty i biegunkę. Nie stwierdzono zmian frakcji wyrzutowej lewej komory ani objawów kardiologicznych.

RVCL jest spowodowane mutacjami fs na C-końcu TREX1, co powoduje uwalnianie wolnego glikanu o niskim stopniu złośliwości, aktywację immunologiczną i prawdopodobnie wytwarzanie autoprzeciwciał, częściowo z powodu rozregulowania kompleksu OST. Hamowanie OST za pomocą aklarubicyny koryguje te defekty glikanowe i immunologiczne w modelach mysich i komórkach pochodzących od pacjentów. Zatem hamowanie OST za pomocą aklarubicyny może być opcją terapeutyczną dla pacjentów z RVCL.

Biorąc pod uwagę złe rokowanie RVCL, brak opcji leczenia oraz dane przedkliniczne dotyczące hamowania OST przez aklarubicynę u myszy, istnieje silne uzasadnienie dla przeprowadzenia badania klinicznego aklarubicyny u pacjentów z RVCL.

W tym badaniu pilotażowym aklarubicyna będzie początkowo podawana w dawce ~20% maksymalnej tolerowanej dawki pojedynczego środka w badaniach onkologicznych. Ocena celów badania będzie dokonywana co sześć miesięcy. Pacjenci, u których nie ma wyraźnej obiektywnej odpowiedzi, mogą mieć zwiększoną dawkę za zgodą głównego badacza, jeśli pacjent nie doświadczył wcześniej żadnych działań toksycznych wymagających modyfikacji dawki. Pacjentowi, u którego w dowolnym momencie wystąpiła wyraźna obiektywna progresja, można również zwiększyć dawkę, o ile ukończył 1 pełny cykl przy obecnym poziomie dawki. Maksymalny poziom dawki wyniesie 24 mg/m2/dobę. Celem podawania aklarubicyny w RVCL nie jest wywołanie apoptozy, jak w badaniach onkologicznych, ale raczej modulacja funkcji wewnątrzkomórkowych, a zatem zastosowana zostanie zmniejszona dawka.