阿克拉比星治疗伴有脑白质营养不良的视网膜血管病变 (RVCL)

伴有脑白质营养不良 (RVCL) 的视网膜血管病变是一种非常罕见且一致致命的遗传病，会影响微血管系统。 症状始于成年期（通常在 40 多岁），包括视力丧失、轻微中风和痴呆。 RVCL 包括三种以前被认为是不同的病症：遗传性内皮病、视网膜病、肾病和中风 (HERNS)；脑视网膜血管病（CRV）；和遗传性血管性视网膜病变 (HVR)。 RVCL 以常染色体显性方式遗传，由 TREX1（三素修复核酸外切酶 1）中的羧基 (C) 末端杂合移码 (fs) 突变引起。 RVCL 没有治疗方法，只有对症治疗。

TREX1 是一种内质网 (ER) 相关（即细胞内）酶，除了其 DNA 修复活性外，还可以调节 ER 中的糖代谢。 TREX1 突变也与多种自身免疫性疾病和自身炎症性疾病有关。 在 RVCL 中，TREX1 的 fs 突变导致 C 末端截断，这会失调寡糖基转移酶 (OST) 复合物，从而导致多萜醇载体释放游离聚糖。 在小鼠模型和患者来源的细胞中，用阿柔比星抑制 OST 可能会纠正与 TREX1 的 fs 突变相关的聚糖和免疫缺陷（Hasan, M. et al., Immunity 43: 1-12, 2015）。

阿克拉比星（又名阿克拉霉素，aclacinomycin-A）是一种蒽环类抗生素，从 Streptomyces galilaeus 培养物中分离出来。 阿克拉比星已被证明具有广谱的抗肿瘤活性。 阿克拉比星在 1980 年代和 1990 年代在美国 (USA) 的 1 期和 2 期研究中被用于治疗各种癌症。 虽然在美国不再用于临床，但它在中国和日本很常用，通常作为某些恶性肿瘤联合药物治疗计划的一部分。

阿克拉比星通常连续给药 3-5 天，但是，已经评估了替代方案，例如每周或每月。 在实体瘤中，4 天给药的最大耐受剂量 (MTD) 为 30 mg/m2/天；骨髓抑制是剂量限制性的，否则该方案耐受性良好。 此外，一项针对急性成髓细胞白血病的 II 期研究使用每天 100mg/m2 进行三天，如果未产生骨髓发育不全，则在第 14-16 天重复。 该方案的毒性作用包括严重的中性粒细胞减少、鼻塞/呕吐和腹泻。 左心室射血分数没有变化，也没有出现心脏症状。

RVCL 是由 TREX1 C 末端的 fs 突变引起的，导致低级游离聚糖释放、免疫激活和可能的自身抗体产生，部分原因是 OST 复合物的失调。 用阿柔比星抑制 OST 可纠正小鼠模型和患者来源细胞中的这些聚糖和免疫缺陷。 因此，用阿柔比星抑制 OST 可能是 RVCL 患者的一种治疗选择。

鉴于 RVCL 预后不良、缺乏治疗方案以及阿柔比星在小鼠中抑制 OST 的临床前数据，有充分理由在 RVCL 患者中进行阿柔比星临床试验。

在这项初步研究中，阿柔比星最初的给药剂量约为肿瘤学研究中单药最大耐受剂量 (MTD) 的 20%。 将每六个月对研究目标进行一次评估。 没有明确客观反应的患者可以在主要研究者的许可下增加他们的剂量水平，允许患者以前没有经历过任何需要剂量调整的毒性。 任何时候都有明显客观进展的患者也可以增加剂量，只要他们在当前剂量水平下完成了 1 个完整周期。 最大剂量水平为 24 mg/m2/天。 在 RVCL 中施用阿柔比星的目的不是像在肿瘤学研究中那样诱导细胞凋亡，而是调节细胞内功能，因此将使用减少的剂量。