Aclarubicine pour le traitement de la vasculopathie rétinienne avec leucodystrophie cérébrale (RVCL)

La vasculopathie rétinienne avec leucodystrophie cérébrale (RVCL) est une maladie génétique très rare et uniformément mortelle qui affecte la microvascularisation. Les symptômes commencent à l'âge adulte (généralement dans la quarantaine) et comprennent la perte de la vision, les mini-AVC et la démence. La RVCL comprend trois affections que l'on croyait auparavant distinctes : l'endothéliopathie héréditaire, la rétinopathie, la néphropathie et l'accident vasculaire cérébral (HERNS) ; vasculopathie cérébrorétinienne (CRV); et la rétinopathie vasculaire héréditaire (RVH). La RVCL est héritée de manière autosomique dominante et est causée par des mutations du décalage de cadre hétérozygote (fs) carboxyle (C) terminal dans TREX1 (Three Prime Repair Exonucléase 1). Il n'y a pas de traitement pour le RVCL, seulement une prise en charge symptomatique.

TREX1 est une enzyme associée au réticulum endoplasmique (RE) (c'est-à-dire intracellulaire) qui, en plus de ses activités de réparation de l'ADN, peut réguler le métabolisme des sucres dans le RE. Les mutations TREX1 ont également été associées à plusieurs maladies auto-immunes et auto-inflammatoires. Dans RVCL, les mutations fs de TREX1 entraînent une troncature C-terminale, ce qui dérégule le complexe oligosaccharyltransférase (OST) conduisant à la libération de glycanes libres par les porteurs de dolichol. Dans des modèles de souris et dans des cellules dérivées de patients, l'inhibition de l'OST avec de l'aclarubicine peut corriger les défauts glycanes et immunitaires associés aux mutations fs de TREX1 (Hasan, M. et al., Immunity 43 : 1-12, 2015).

L'aclarubicine (alias aclacinomycine, aclacinomycine-A) est un antibiotique anthracycline isolé à partir de cultures de Streptomyces galilaeus. Il a été démontré que l'aclarubicine possède un large spectre d'activité anti-tumorale. L'aclarubicine a été utilisée pour le traitement de divers cancers dans des études de phase 1 et 2 aux États-Unis d'Amérique (USA) dans les années 1980 et 1990. Bien qu'il ne soit plus utilisé cliniquement aux États-Unis, il est couramment utilisé en Chine et au Japon, souvent dans le cadre d'un programme de thérapie médicamenteuse combinée pour certaines tumeurs malignes.

L'aclarubicine est généralement administrée sur 3 à 5 jours consécutifs, cependant, des calendriers alternatifs tels qu'hebdomadaire ou mensuel ont été évalués. Dans les tumeurs solides, la dose maximale tolérée (DMT) de l'administration sur 4 jours était de 30 mg/m2/jour ; la suppression de la moelle osseuse limitait la dose, sinon le régime était bien toléré. De plus, une étude de phase II sur la leucémie myéloblastique aiguë a été menée en utilisant 100 mg/m2 par jour pendant trois jours et répétée aux jours 14 à 16 si aucune hypoplasie médullaire n'a été produite. Les effets toxiques de ce régime comprenaient une neutropénie sévère, des nausées/vomissements et de la diarrhée. Aucun changement n'a été noté dans la fraction d'éjection ventriculaire gauche ou aucun symptôme cardiaque ne s'est développé.

La RVCL est causée par des mutations fs dans l'extrémité C-terminale de TREX1 entraînant une libération de glycanes libres de bas grade, une activation immunitaire et éventuellement une production d'auto-anticorps due en partie à une dérégulation du complexe OST. L'inhibition de l'OST avec l'aclarubicine corrige ces défauts glycanes et immunitaires dans les modèles de souris et dans les cellules dérivées des patients. Ainsi, l'inhibition de l'OST avec l'aclarubicine pourrait être une option thérapeutique pour les patients atteints de RVCL.

Compte tenu du mauvais pronostic de la RVCL, du manque d'options de traitement et des données précliniques sur l'inhibition de l'OST par l'aclarubicine chez la souris, il existe de solides raisons de mener un essai clinique sur l'aclarubicine chez les patients atteints de RVCL.

Dans cette étude pilote, l'aclarubicine sera initialement administrée à environ 20 % de la dose maximale tolérée (DMT) en monothérapie dans les études d'oncologie. Des évaluations seront faites tous les six mois quant aux objectifs de l'étude. Les patients qui n'ont pas de réponse objective claire peuvent voir leur niveau de dose augmenté avec l'autorisation de l'investigateur principal permettant au patient de n'avoir jamais présenté de toxicités nécessitant des modifications de dose. Un patient qui présente une progression objective claire à tout moment peut également voir sa dose augmentée tant qu'il a terminé 1 cycle complet à son niveau de dose actuel. La dose maximale sera de 24 mg/m2/jour. Le but de l'administration d'aclarubicine dans le RVCL n'est pas d'induire l'apoptose, comme dans les études en oncologie, mais plutôt de moduler les fonctions intracellulaires et, par conséquent, une dose réduite sera utilisée.