Aclarubicin för behandling av retinal vaskulopati med cerebral leukodystrofi (RVCL)

Retinal vaskulopati med cerebral leukodystrofi (RVCL) är ett mycket sällsynt och enhetligt dödligt genetiskt tillstånd som påverkar mikrovaskulaturen. Symtom börjar i vuxen ålder (vanligtvis på 40-talet) och inkluderar synförlust, mini-stroke och demens. RVCL inkluderar tre tillstånd som tidigare ansågs vara distinkta: ärftlig endoteliopati, retinopati, nefropati och stroke (HERNS); cerebroretinal vaskulopati (CRV); och ärftlig vaskulär retinopati (HVR). RVCL ärvs på ett autosomalt dominant sätt och orsakas av karboxyl (C)-terminal heterozygot ramskifte (fs) mutationer i TREX1 (Three Prime Repair Exonuclease 1). Det finns ingen behandling för RVCL, endast symptomatisk behandling.

TREX1 är ett endoplasmatiskt retikulum (ER)-associerat (dvs intracellulärt) enzym som, förutom dess DNA-reparationsaktiviteter, kan reglera sockermetabolismen i ER. TREX1-mutationer har också associerats med flera autoimmuna och autoinflammatoriska sjukdomar. I RVCL resulterar fs-mutationer av TREX1 i C-terminal trunkering och detta dysregulerar oligosackaryltransferas (OST)-komplexet vilket leder till fri glykanfrisättning från dolicholbärare. I musmodeller och i patienthärledda celler kan hämmande av OST med aklarubicin korrigera glykan- och immundefekter associerade med fs-mutationer av TREX1 (Hasan, M. et al., Immunity 43: 1-12, 2015).

Aclarubicin (aka aclacinomycin, aclacinomycin-A) är ett antracyklinantibiotikum isolerat från Streptomyces galilaeus-kulturer. Aclarubicin har visat sig ha ett brett spektrum av antitumöraktivitet. Aclarubicin användes för behandling av olika cancerformer i fas 1- och 2-studier i USA (USA) på 1980- och 1990-talen. Även om den inte längre är kliniskt anställd i USA, används den ofta i Kina och Japan, ofta som en del av ett kombinationsbehandlingsprogram för vissa maligniteter.

Aclarubicin administreras vanligtvis under 3-5 dagar i följd, men alternativa scheman som veckovis eller månadsvis har utvärderats. I solida tumörer var den maximalt tolererade dosen (MTD) vid 4-dagarsdosering 30 mg/m2/dag; märgsuppression var dosbegränsande, annars tolererades behandlingen väl. Dessutom genomfördes en fas II-studie i akut myeloblastisk leukemi med 100 mg/m2 per dag under tre dagar och upprepades dag 14-16 om märghypoplasi inte uppstod. Toxiska effekter av denna behandling innefattade svår neutropeni, näsa/kräkningar och diarré. Inga förändringar noterades i vänsterkammars ejektionsfraktion eller inga hjärtsymtom utvecklades.

RVCL orsakas av fs-mutationer i C-terminalen av TREX1, vilket resulterar i låggradig frisättning av glykaner, immunaktivering och möjligen autoantikroppsproduktion på grund av delvis dysreglering av OST-komplexet. Inhibering av OST med aklarubicin korrigerar dessa glykan- och immundefekter i musmodeller och i patienthärledda celler. Således kan hämmande av OST med aclarubicin vara ett terapeutiskt alternativ för patienter med RVCL.

Med tanke på den dåliga prognosen för RVCL, bristen på behandlingsalternativ och prekliniska data om OST-hämning av aclarubicin hos möss, finns det starka skäl för att genomföra en klinisk prövning av aclarubicin hos patienter med RVCL.

I denna pilotstudie kommer aclarubicin initialt att administreras med ~ 20 % av den maximala tolererade dosen (MTD) för enstaka medel i onkologiska studier. Utvärderingar kommer att göras var sjätte månad vad gäller syftet med studien. Patienter som inte har ett tydligt objektivt svar kan få sin dosnivå höjd med tillstånd av huvudprövare som tillåter att patienten inte tidigare har upplevt några toxiciteter som kräver dosändringar. En patient som har tydlig objektiv progression när som helst kan också få sin dos eskalerad så länge de har genomfört 1 hel cykel på sin nuvarande dosnivå. Maximal dosnivå kommer att vara 24 mg/m2/dag. Syftet med administrering av aklarubicin i RVCL är inte att inducera apoptos, som i onkologiska studier, utan snarare att modulera intracellulära funktioner och därför kommer en reducerad dos att användas.