Aclarubicin zur Behandlung von retinaler Vaskulopathie mit zerebraler Leukodystrophie (RVCL)

Die retinale Vaskulopathie mit zerebraler Leukodystrophie (RVCL) ist eine sehr seltene und durchweg tödliche genetische Erkrankung, die die Mikrovaskulatur betrifft. Die Symptome beginnen im Erwachsenenalter (normalerweise in den 40er Jahren) und umfassen Sehverlust, Mini-Schlaganfälle und Demenz. RVCL umfasst drei Zustände, von denen man früher annahm, dass sie unterschiedlich sind: hereditäre Endotheliopathie, Retinopathie, Nephropathie und Schlaganfall (HERNS); zerebroretinale Vaskulopathie (CRV); und hereditäre vaskuläre Retinopathie (HVR). RVCL wird autosomal-dominant vererbt und wird durch Carboxyl (C)-terminale heterozygote Frameshift (fs)-Mutationen in TREX1 (Three Prime Repair Exonuclease 1) verursacht. Es gibt keine Behandlung für RVCL, nur eine symptomatische Behandlung.

TREX1 ist ein endoplasmatisches Retikulum (ER)-assoziiertes (d. h. intrazelluläres) Enzym, das zusätzlich zu seinen DNA-Reparaturaktivitäten den Zuckerstoffwechsel im ER regulieren kann. TREX1-Mutationen wurden auch mit mehreren Autoimmun- und autoinflammatorischen Erkrankungen in Verbindung gebracht. Bei RVCL führen fs-Mutationen von TREX1 zu einer C-terminalen Trunkierung und dies führt zu einer Dysregulierung des Oligosaccharyltransferase (OST)-Komplexes, was zur Freisetzung von freiem Glykan aus Dolichol-Trägern führt. In Mausmodellen und in von Patienten stammenden Zellen kann die Hemmung von OST mit Aclarubicin Glykan- und Immundefekte korrigieren, die mit fs-Mutationen von TREX1 verbunden sind (Hasan, M. et al., Immunity 43: 1-12, 2015).

Aclarubicin (alias Aclacinomycin, Aclacinomycin-A) ist ein Anthracyclin-Antibiotikum, das aus Streptomyces galilaeus-Kulturen isoliert wird. Es wurde gezeigt, dass Aclarubicin ein breites Spektrum an Antitumoraktivität hat. Aclarubicin wurde in den 1980er und 1990er Jahren in den Vereinigten Staaten von Amerika (USA) zur Behandlung verschiedener Krebsarten in Studien der Phase 1 und 2 eingesetzt. Obwohl es in den USA nicht mehr klinisch eingesetzt wird, wird es in China und Japan häufig verwendet, oft als Teil eines medikamentösen Kombinationstherapieprogramms für bestimmte bösartige Erkrankungen.

Aclarubicin wird in der Regel über 3-5 aufeinanderfolgende Tage verabreicht, es wurden jedoch alternative Zeitpläne wie wöchentlich oder monatlich evaluiert. Bei soliden Tumoren betrug die maximal tolerierte Dosis (MTD) einer 4-tägigen Dosierung 30 mg/m2/Tag; Knochenmarksuppression war dosislimitierend, ansonsten wurde das Regime gut vertragen. Zusätzlich wurde eine Phase-II-Studie bei akuter myeloblastischer Leukämie mit 100 mg/m2 pro Tag für drei Tage durchgeführt und an den Tagen 14-16 wiederholt, wenn keine Markhypoplasie hervorgerufen wurde. Zu den toxischen Wirkungen dieses Regimes gehörten schwere Neutropenie, Übelkeit/Erbrechen und Durchfall. Es wurden keine Veränderungen in der linksventrikulären Ejektionsfraktion festgestellt oder es entwickelten sich keine kardialen Symptome.

RVCL wird durch fs-Mutationen im C-Terminus von TREX1 verursacht, was zu einer geringgradigen Freisetzung freier Glykane, einer Immunaktivierung und möglicherweise einer Autoantikörperproduktion führt, die teilweise auf eine Fehlregulation des OST-Komplexes zurückzuführen ist. Die Hemmung von OST mit Aclarubicin korrigiert diese Glykan- und Immundefekte in Mausmodellen und in von Patienten stammenden Zellen. Daher könnte die Hemmung von OST mit Aclarubicin eine therapeutische Option für Patienten mit RVCL sein.

Angesichts der schlechten Prognose von RVCL, des Fehlens von Behandlungsoptionen und der präklinischen Daten zur OST-Hemmung durch Aclarubicin bei Mäusen gibt es starke Gründe für die Durchführung einer klinischen Studie mit Aclarubicin bei Patienten mit RVCL.

In dieser Pilotstudie wird Aclarubicin anfänglich mit ~ 20 % der maximal tolerierten Einzeldosis (MTD) in onkologischen Studien verabreicht. Die Ziele der Studie werden alle sechs Monate bewertet. Bei Patienten, die kein eindeutiges objektives Ansprechen zeigen, kann ihre Dosis mit Erlaubnis des leitenden Prüfarztes erhöht werden, sofern der Patient zuvor keine Toxizitäten erfahren hat, die eine Dosisanpassung erfordern. Bei einem Patienten, der zu irgendeinem Zeitpunkt eine eindeutige objektive Progression aufweist, kann die Dosis ebenfalls erhöht werden, solange er 1 vollständigen Zyklus mit seiner aktuellen Dosisstufe abgeschlossen hat. Die Höchstdosis beträgt 24 mg/m2/Tag. Das Ziel der Aclarubicin-Verabreichung bei RVCL besteht nicht darin, Apoptose zu induzieren, wie in onkologischen Studien, sondern vielmehr darin, intrazelluläre Funktionen zu modulieren, und daher wird eine reduzierte Dosis verwendet.