뇌백질이영양증을 동반한 망막혈관병증의 치료를 위한 Aclarubicin (RVCL)
뇌백질이영양증(RVCL)을 동반한 망막혈관병증 치료를 위한 Aclarubicin의 파일럿 연구
연구자의 목표는 Aclarubicin을 사용하여 특정 치료법이 없는 희귀하고 파괴적인 유전 질환인 대뇌 백질이영양증(RVCL)을 동반한 망막 혈관병증 환자를 치료하는 것입니다. RVCL은 주요 데옥시리보핵산(DNA) 복구 효소인 TREX1(Three Prime Repair Exonuclease 1) 유전자의 꼬리 말단 돌연변이로 인해 발생합니다. RVCL 특이적 돌연변이는 절단되고 위치가 잘못된 단백질의 발현을 유발합니다. RVCL은 증상이 중년에 시작되고 처음에는 주로 눈과 뇌에 영향을 미치는 유전 질환입니다. '상염색체 우성' 질환이기 때문에 남성과 여성 모두에게 똑같이 발생합니다. RVCL을 가진 사람은 각 어린이에게 유전자를 전달할 확률이 50-50입니다.
연구원의 발표된 연구는 RVCL에 대한 마우스 모델과 암 치료에 자주 사용되는 안트라사이클린 항생제인 Aclarubicin을 사용하여 결함이 교정된 환자의 세포에 대한 체외 연구에서 입증되었습니다. 따라서 RVCL 환자에서 아클라루비신의 임상 시험을 수행해야 하는 강력한 근거가 있습니다.
초기에 RVCL 환자에게 투여되는 용량은 암 치료제에 일반적으로 사용되는 용량의 10% 미만으로 6개월 동안 연속 4일에 한 번씩 투여됩니다. 환자는 질병 반응을 결정하기 위해 6개월마다 평가를 받게 됩니다. 명확한 객관적 반응이 없는 환자는 환자가 이전에 용량 수정이 필요한 독성을 경험하지 않았음을 허용하는 주임 조사자의 허가를 받아 1 용량 수준까지 용량을 증량할 수 있습니다. 우리는 RVCL 치료를 위한 Aclarubicin의 안전성과 임상적 효능을 평가하고 세포 기능에 미치는 영향을 평가할 것입니다. 이 작업은 RVCL 치료에서 조사 제품의 유용성에 대한 최초의 임상 연구 데이터를 생성할 것입니다.
Aclarubicin 투여 완료 후 최소 2년 동안 환자를 추적합니다. 우리는 더 이상 약물을 투여하지 않지만 연구의 약물 후속 조치 단계에 있습니다.
연구 개요
상세 설명
대뇌 백질이영양증(RVCL)을 동반한 망막 혈관병증은 미세혈관에 영향을 미치는 매우 드물고 한결같이 치명적인 유전 질환입니다. 증상은 성인기(보통 40대)에 시작되며 시력 상실, 경미한 뇌졸중 및 치매를 포함합니다. RVCL에는 이전에 구별되는 것으로 생각되었던 세 가지 상태가 포함됩니다: 유전성 내피병증, 망막병증, 신장병증 및 뇌졸중(HERNS); 뇌망막 혈관병증(CRV); 및 유전성 혈관 망막병증(HVR). RVCL은 상염색체 우성 방식으로 유전되며 TREX1(Three Prime Repair Exonuclease 1)의 카르복실(C) 말단 이형접합 프레임시프트(fs) 돌연변이에 의해 발생합니다. RVCL에 대한 치료법은 없으며 증상 관리만 있습니다.
TREX1은 소포체(ER) 관련(즉, 세포내) 효소로, DNA 복구 활동 외에도 ER에서 당 대사를 조절할 수 있습니다. TREX1 돌연변이는 또한 여러 자가면역 및 자가염증성 질환과 관련이 있습니다. RVCL에서 TREX1의 fs 돌연변이는 C-말단 절단을 초래하고 이는 올리고사카릴트랜스퍼라제(OST) 복합체를 조절 장애하여 돌리콜 운반체로부터 자유 글리칸 방출을 유도합니다. 마우스 모델 및 환자 유래 세포에서, 아클라루비신으로 OST를 억제하면 TREX1의 fs 돌연변이와 관련된 글리칸 및 면역 결함을 교정할 수 있다(Hasan, M. et al., Immunity 43: 1-12, 2015).
Aclarubicin(일명 aclacinomycin, aclacinomycin-A)은 Streptomyces galilaeus 배양에서 분리된 anthracycline 항생제입니다. 아클라루비신은 광범위한 항종양 활동을 하는 것으로 나타났습니다. 아클라루비신은 1980년대와 1990년대에 미국(USA)의 1상 및 2상 연구에서 다양한 암 치료에 사용되었습니다. 미국에서는 더 이상 임상적으로 사용되지 않지만 중국과 일본에서는 특정 악성 종양에 대한 복합 약물 치료 프로그램의 일부로 흔히 사용됩니다.
아클라루비신은 일반적으로 연속 3-5일에 걸쳐 투여되지만 매주 또는 매월과 같은 대체 일정이 평가되었습니다. 고형 종양에서 4일 투여의 최대 내약 용량(MTD)은 30mg/m2/일이었고; 골수 억제는 용량 제한적이었고, 그렇지 않은 경우 요법은 내약성이 양호했습니다. 또한, 급성 골수성 백혈병에 대한 2상 연구는 3일 동안 하루 100mg/m2를 사용하여 수행되었으며 골수 형성 부전이 발생하지 않은 경우 14-16일에 반복되었습니다. 이 요법의 독성 효과에는 심각한 호중구 감소증, 코/구토, 설사가 포함되었습니다. 좌심실 박출률에 변화가 없거나 심장 증상이 나타나지 않았습니다.
RVCL은 TREX1의 C-말단에 있는 fs 돌연변이로 인해 저등급 자유 글리칸 방출, 면역 활성화 및 부분적으로 OST 복합체의 조절 장애로 인한 자가항체 생성을 초래합니다. 아클라루비신으로 OST를 억제하면 마우스 모델과 환자 유래 세포에서 이러한 글리칸 및 면역 결함을 교정합니다. 따라서 아클라루비신으로 OST를 억제하는 것은 RVCL 환자에게 치료 옵션이 될 수 있습니다.
RVCL의 불량한 예후, 치료 옵션의 부족, 마우스에서 아클라루비신에 의한 OST 억제에 대한 전임상 데이터를 고려할 때, RVCL 환자에서 아클라루비신의 임상 시험을 수행해야 할 강력한 근거가 있습니다.
이 파일럿 연구에서 아클라루비신은 종양학 연구에서 단일 제제 최대 내약 용량(MTD)의 ~20%로 초기에 투여될 것입니다. 평가는 연구 목적에 따라 6개월마다 이루어집니다. 명확한 객관적 반응이 없는 환자는 환자가 이전에 용량 수정이 필요한 독성을 경험하지 않았음을 허용하는 주임 조사자의 허가를 받아 용량 수준을 높일 수 있습니다. 언제든지 명확한 객관적 진행이 있는 환자는 현재 용량 수준에서 전체 주기를 1회 완료하는 한 용량을 증량할 수도 있습니다. 최대 용량 수준은 24mg/m2/일입니다. RVCL에서 아클라루비신 투여의 목적은 종양학 연구에서와 같이 세포사멸을 유도하는 것이 아니라 세포내 기능을 조절하는 것이며 따라서 감소된 용량이 활용될 것입니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Missouri
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Saint Louis, Missouri, 미국, 63110
- Washington University School of Medicine
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 대뇌백질이영양증(RVCL)을 동반한 망막혈관병증의 진단
- 연구 등록 시점에 18세 이상
- 다음과 같이 정의되는 정상적인 혈액학적 기능: WBC(백혈구 수) > 4 x10⁹/L, ANC(절대 호중구 수)( >1.5 x 10⁹/L 및 혈소판 > 100 x10⁹/L
- 가임 여성(FCBP)은 연구 약물을 복용하는 동안 및 연구 약물 중단 후 3개월 동안 임신을 삼가는 데 동의해야 하며, 호르몬 피임법(즉, 피임약 등), 장벽 피임법(즉, 콘돔), 또는 그 기간 동안의 금욕.
- IRB(Institutional Review Board) 승인 서면 동의서(또는 해당되는 경우 법적 권한을 위임받은 대리인의 동의서)를 이해하고 서명할 의사가 있음
제외 기준:
- 급성 세균, 진균 또는 바이러스 감염
- 알려진 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 활성 B형 또는 C형 간염 바이러스 감염
- 임신 및/또는 모유 수유
- 다음을 포함하는 심혈관 질환: 스크리닝 시 울혈성 심부전[좌심실 박출률(LVEF) < 55%]; 급성 허혈 또는 의학적으로 유의미한 전도계 이상에 대한 심전도(EKG) 증거; 또는 불안정한 부정맥 또는 협심증
- 300 mg/m²의 누적 이전 안트라사이클린 용량
- 하나 이상의 연구 제제에 대해 알려진 과민성
- 연구 약물의 첫 번째 투여 전 14일 이내에 현재 받고 있거나 임의의 연구 약물을 받은 적이 있음
연구 약물의 첫 번째 투여 전 14일 이내에 면역억제제를 현재 받고 있거나 받은 적이 있음
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공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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다른: 단일 팔 연구
아클라루비신(6 mg/m²)은 각 참가자[대뇌 백질이영양증을 동반한 망막 혈관병증(RVCL) 환자]에게 각 28일 주기의 연속 4일(2-5일) 동안 1시간 동안 중앙 정맥 액세스 장치를 통해 정맥 내로 투여됩니다.
최대 사이클 수는 없습니다.
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아클라루비신(3mg/m²)은 28일 주기당 연속 4일 동안 1시간 이상 중앙 정맥 접근 장치를 통해 정맥으로 투여됩니다.
최대 사이클 수는 없습니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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망막혈관병증 대뇌백질이영양증(RVCL) 환자의 FLAIR(Fluid-Attenuated Inversion Recovery) 자기공명영상(MRI)에서 병변 패턴의 변화
기간: 6개월 후 기준선에서 변경
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기준선과 6개월 사이에 FLAIR MRI에서 병변의 용적 증가를 평가합니다.
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6개월 후 기준선에서 변경
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: John P Atkinson, MD, Washington University School of Medicine
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Kavanagh D, Spitzer D, Kothari PH, Shaikh A, Liszewski MK, Richards A, Atkinson JP. New roles for the major human 3'-5' exonuclease TREX1 in human disease. Cell Cycle. 2008 Jun 15;7(12):1718-25. doi: 10.4161/cc.7.12.6162. Epub 2008 Jun 16.
- Hasan M, Fermaintt CS, Gao N, Sakai T, Miyazaki T, Jiang S, Li QZ, Atkinson JP, Morse HC 3rd, Lehrman MA, Yan N. Cytosolic Nuclease TREX1 Regulates Oligosaccharyltransferase Activity Independent of Nuclease Activity to Suppress Immune Activation. Immunity. 2015 Sep 15;43(3):463-74. doi: 10.1016/j.immuni.2015.07.022. Epub 2015 Aug 25.
- Karanes C, Young JD, Samson MK, Smith LB, Franco LA, Baker LH. Phase I trial of aclacinomycin-A. A clinical and pharmacokinetic study. Invest New Drugs. 1983;1(2):173-9. doi: 10.1007/BF00172077.
- Kerpel-Fronius S, Gyergyay F, Hindy I, Decker A, Sawinsky I, Faller K, Mechl Z, Nekulova M, Kolaric K, Tomek R, et al. Phase I-II trial of aclacinomycin A given in a four-consecutive-day schedule to patients with solid tumours. A South-East European Oncology Group (SEEOG) Study. Oncology. 1987;44(3):159-63. doi: 10.1159/000226469.
- Case DC Jr, Ervin TJ, Boyd MA, Bove LG, Sonneborn HL, Paul SD. Phase II study of aclarubicin in acute myeloblastic leukemia. Am J Clin Oncol. 1987 Dec;10(6):523-6. doi: 10.1097/00000421-198712000-00014.
- Stam AH, Kothari PH, Shaikh A, Gschwendter A, Jen JC, Hodgkinson S, Hardy TA, Hayes M, Kempster PA, Kotschet KE, Bajema IM, van Duinen SG, Maat-Schieman MLC, de Jong PTVM, de Smet MD, de Wolff-Rouendaal D, Dijkman G, Pelzer N, Kolar GR, Schmidt RE, Lacey J, Joseph D, Fintak DR, Grand MG, Brunt EM, Liapis H, Hajj-Ali RA, Kruit MC, van Buchem MA, Dichgans M, Frants RR, van den Maagdenberg AMJM, Haan J, Baloh RW, Atkinson JP, Terwindt GM, Ferrari MD. Retinal vasculopathy with cerebral leukoencephalopathy and systemic manifestations. Brain. 2016 Nov 1;139(11):2909-2922. doi: 10.1093/brain/aww217.
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기타 연구 ID 번호
- ATK2016001
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- 정보에 입각한 동의서(ICF)
- 임상 연구 보고서(CSR)
- 분석 코드
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