Aklarubisiini verkkokalvon vaskulopatian hoitoon aivoleukodystrofian kanssa (RVCL)

Verkkokalvon vaskulopatia ja aivoleukodystrofia (RVCL) on hyvin harvinainen ja tasaisesti kuolemaan johtava geneettinen tila, joka vaikuttaa mikroverisuonistoon. Oireet alkavat aikuisiässä (yleensä 40-luvulla) ja niihin kuuluvat näön menetys, minihalvaus ja dementia. RVCL sisältää kolme tilaa, joiden ajateltiin aiemmin olevan erilaisia: perinnöllinen endoteliopatia, retinopatia, nefropatia ja aivohalvaus (HERNS); serebroretinaalinen vaskulopatia (CRV); ja perinnöllinen vaskulaarinen retinopatia (HVR). RVCL periytyy autosomaalisesti dominantilla tavalla ja sen aiheuttavat karboksyyli (C)-terminaaliset heterotsygoottiset kehyssiirtymät (fs) mutaatiot TREX1:ssä (Three Prime Repair Exonukleaasi 1). RVCL:lle ei ole hoitoa, vain oireenmukaista hoitoa.

TREX1 on endoplasmiseen retikulumiin (ER) liittyvä (eli solunsisäinen) entsyymi, joka DNA-korjaustoimintojensa lisäksi voi säädellä sokeriaineenvaihduntaa ER:ssä. TREX1-mutaatioita on myös liitetty useisiin autoimmuuni- ja autoinflammatorisiin sairauksiin. RVCL:ssä TREX1:n fs-mutaatiot johtavat C-terminaalisen katkaisuun, mikä häiritsee oligosakkaryylitransferaasikompleksin (OST) säätelyä, mikä johtaa vapaan glykaanin vapautumiseen dolikolikantajista. Hiirimalleissa ja potilaasta johdetuissa soluissa OST:n estäminen aklarubisiinilla voi korjata glykaani- ja immuunivaurioita, jotka liittyvät TREX1:n fs-mutaatioihin (Hasan, M. et ai., Immunity 43: 1-12, 2015).

Aklarubisiini (alias aklacinomysiini, aklacinomysiini-A) on antrasykliiniantibiootti, joka on eristetty Streptomyces galilaeus -viljelmistä. Aklarubisiinilla on osoitettu olevan laaja kirjo kasvainten vastaista vaikutusta. Aklarubisiinia käytettiin erilaisten syöpien hoitoon vaiheen 1 ja 2 tutkimuksissa Yhdysvalloissa (USA) 1980- ja 1990-luvuilla. Vaikka sitä ei enää käytetä kliinisesti Yhdysvalloissa, sitä käytetään yleisesti Kiinassa ja Japanissa, usein osana tiettyjen pahanlaatuisten kasvainten yhdistelmälääkehoitoa.

Aclarubicinia annetaan tyypillisesti 3-5 peräkkäisenä päivänä, mutta vaihtoehtoisia aikatauluja, kuten viikoittain tai kuukausittain, on kuitenkin arvioitu. Kiinteissä kasvaimissa suurin siedetty annos (MTD) 4 päivän annostelussa oli 30 mg/m2/vrk; luuytimen suppressio oli annosta rajoittavaa, muuten hoito-ohjelma oli hyvin siedetty. Lisäksi suoritettiin vaiheen II tutkimus akuutista myeloblastisesta leukemiasta käyttämällä 100 mg/m2 päivässä kolmen päivän ajan ja toistettiin päivinä 14-16, jos luuytimen hypoplasiaa ei muodostunut. Tämän hoito-ohjelman myrkyllisiä vaikutuksia olivat vaikea neutropenia, nenä/oksentelu ja ripuli. Vasemman kammion ejektiofraktiossa ei havaittu muutoksia tai sydänoireita ei kehittynyt.

RVCL johtuu fs-mutaatioista TREX1:n C-päässä, mikä johtaa matala-asteiseen vapaan glykaanin vapautumiseen, immuuniaktivaatioon ja mahdollisesti autovasta-aineiden tuotantoon, mikä johtuu osittain OST-kompleksin säätelyhäiriöstä. OST:n estäminen aklarubisiinilla korjaa nämä glykaani- ja immuunihäiriöt hiirimalleissa ja potilasperäisissä soluissa. Siten OST:n estäminen aklarubisiinilla saattaa olla terapeuttinen vaihtoehto potilaille, joilla on RVCL.

Kun otetaan huomioon RVCL:n huono ennuste, hoitovaihtoehtojen puute ja prekliiniset tiedot aklarubisiinin OST-estämisestä hiirillä, on vahvat perusteet suorittaa kliininen aklarubisiinin tutkimus RVCL-potilailla.

Tässä pilottitutkimuksessa aklarubisiinia annetaan aluksi noin 20 % yhden lääkkeen suurimmasta siedetystä annoksesta (MTD) onkologisissa tutkimuksissa. Tutkimuksen tavoitteita arvioidaan kuuden kuukauden välein. Potilaiden, joilla ei ole selkeää objektiivista vastetta, annostasoa voidaan korottaa päätutkijan luvalla, mikäli potilaalla ei ole aiemmin ollut mitään annosmuutoksia vaativia toksisuuksia. Potilaalla, jolla on selkeä objektiivinen eteneminen milloin tahansa, annosta voidaan myös suurentaa niin kauan kuin hän on suorittanut yhden täyden syklin nykyisellä annostasolla. Suurin annostaso on 24 mg/m2/vrk. Aklarubisiinin annon tavoitteena RVCL:ssä ei ole indusoida apoptoosia, kuten onkologisissa tutkimuksissa, vaan pikemminkin moduloida solunsisäisiä toimintoja ja siten käytetään pienempää annosta.