Aclarubicin pro léčbu retinální vaskulopatie s cerebrální leukodystrofií (RVCL)

Retinální vaskulopatie s cerebrální leukodystrofií (RVCL) je velmi vzácný a rovnoměrně fatální genetický stav, který postihuje mikrovaskulaturu. Příznaky začínají v dospělosti (obvykle ve 40. letech) a zahrnují ztrátu zraku, malé mozkové příhody a demenci. RVCL zahrnuje tři stavy, které byly dříve považovány za odlišné: hereditární endoteliopatie, retinopatie, nefropatie a mrtvice (HERNS); cerebroretinální vaskulopatie (CRV); a hereditární vaskulární retinopatie (HVR). RVCL se dědí autozomálně dominantním způsobem a je způsobeno karboxylovými (C)-terminálními heterozygotními mutacemi posunu rámce (fs) v TREX1 (Three Prime Repair Exonuclease 1). Neexistuje žádná léčba RVCL, pouze symptomatická léčba.

TREX1 je enzym spojený s endoplazmatickým retikulem (ER) (tj. intracelulární), který kromě svých opravných aktivit DNA může regulovat metabolismus cukrů v ER. Mutace TREX1 byly také spojeny s několika autoimunitními a autozánětlivými onemocněními. V RVCL mají fs mutace TREX1 za následek zkrácení C-konce a to dysreguluje komplex oligosacharyltransferázy (OST), což vede k uvolnění volného glykanu z dolicholových nosičů. V myších modelech a v buňkách odvozených od pacienta může inhibice OST pomocí aklarubicinu korigovat glykanové a imunitní defekty spojené s fs mutacemi TREX1 (Hasan, M. et al., Immunity 43: 1-12, 2015).

Aclarubicin (aka aclacinomycin, aclacinomycin-A) je antracyklinové antibiotikum izolované z kultur Streptomyces galilaeus. Bylo prokázáno, že aklarubicin má široké spektrum protinádorové aktivity. Aclarubicin byl použit k léčbě různých druhů rakoviny ve studiích fáze 1 a 2 ve Spojených státech amerických (USA) v 80. a 90. letech 20. století. I když se již v USA klinicky nepoužívá, běžně se používá v Číně a Japonsku, často jako součást programu kombinované farmakoterapie určitých malignit.

Aclarubicin je typicky podáván po dobu 3-5 po sobě jdoucích dnů, nicméně byly hodnoceny alternativní režimy, jako je týdenní nebo měsíční. U solidních nádorů byla maximální tolerovaná dávka (MTD) 4denního dávkování 30 mg/m2/den; suprese kostní dřeně byla limitující dávkou, jinak byl režim dobře tolerován. Kromě toho byla provedena studie fáze II u akutní myeloblastické leukémie s použitím 100 mg/m2 denně po dobu tří dnů a opakována ve dnech 14-16, pokud nedošlo k hypoplazii dřeně. Toxické účinky tohoto režimu zahrnovaly těžkou neutropenii, nase/zvracení a průjem. Nebyly zaznamenány žádné změny v ejekční frakci levé komory nebo se nerozvinuly žádné srdeční příznaky.

RVCL je způsobena mutacemi fs na C-konci TREX1, což má za následek uvolnění volného glykanu nízkého stupně, imunitní aktivaci a možná produkci autoprotilátek částečně v důsledku dysregulace komplexu OST. Inhibice OST pomocí aklarubicinu koriguje tyto glykanové a imunitní defekty v myších modelech a v buňkách odvozených od pacienta. Inhibice OST pomocí aklarubicinu tedy může být terapeutickou možností pro pacienty s RVCL.

Vzhledem ke špatné prognóze RVCL, nedostatku léčebných možností a předklinickým údajům o inhibici OST aklarubicinem u myší existuje silný důvod pro provedení klinické studie aklarubicinu u pacientů s RVCL.

V této pilotní studii bude aklarubicin zpočátku podáván v množství ~ 20 % maximální tolerované dávky (MTD) pro jednu látku v onkologických studiích. Hodnocení cílů studie bude prováděno každých šest měsíců. U pacientů, kteří nemají jasnou objektivní odpověď, může být dávka zvýšena se souhlasem hlavního zkoušejícího, pokud pacient dříve nezaznamenal žádnou toxicitu vyžadující úpravu dávky. Pacientovi, který má kdykoli jasnou objektivní progresi, může být také zvýšena dávka, pokud dokončil 1 úplný cyklus na aktuální úrovni dávky. Maximální dávka bude 24 mg/m2/den. Cílem podávání aklarubicinu u RVCL není navození apoptózy jako v onkologických studiích, ale spíše modulace intracelulárních funkcí, a proto bude využita snížená dávka.