Aclarubicin for behandling av retinal vaskulopati med cerebral leukodystrofi (RVCL)

Retinal vaskulopati med cerebral leukodystrofi (RVCL) er en svært sjelden og ensartet dødelig genetisk tilstand som påvirker mikrovaskulaturen. Symptomer begynner i voksen alder (vanligvis i 40-årene) og inkluderer tap av syn, minislag og demens. RVCL inkluderer tre tilstander som tidligere ble antatt å være forskjellige: arvelig endoteliopati, retinopati, nefropati og hjerneslag (HERNS); cerebroretinal vaskulopati (CRV); og arvelig vaskulær retinopati (HVR). RVCL arves på en autosomal dominant måte og er forårsaket av karboksyl (C)-terminal heterozygot rammeskift (fs) mutasjoner i TREX1 (Three Prime Repair Exonuclease 1). Det finnes ingen behandling for RVCL, kun symptomatisk behandling.

TREX1 er et endoplasmatisk retikulum (ER)-assosiert (dvs. intracellulært) enzym som, i tillegg til DNA-reparasjonsaktiviteter, kan regulere sukkermetabolismen i ER. TREX1-mutasjoner har også vært assosiert med flere autoimmune og autoinflammatoriske sykdommer. I RVCL resulterer fs-mutasjoner av TREX1 i C-terminal trunkering, og dette dysregulerer oligosaccharyltransferase (OST) komplekset som fører til fri glykanfrigjøring fra dolicholbærere. I musemodeller og i pasientavledede celler kan hemming av OST med aclarubicin korrigere glykan- og immundefekter assosiert med fs-mutasjoner av TREX1 (Hasan, M. et al., Immunity 43: 1-12, 2015).

Aclarubicin (aka aclacinomycin, aclacinomycin-A) er et antracyklin-antibiotikum isolert fra Streptomyces galilaeus-kulturer. Aclarubicin har vist seg å ha et bredt spekter av antitumoraktivitet. Aclarubicin ble brukt til behandling av ulike kreftformer i fase 1- og 2-studier i USA (USA) på 1980- og 1990-tallet. Selv om den ikke lenger er klinisk ansatt i USA, brukes den ofte i Kina og Japan, ofte som en del av et kombinasjonsbehandlingsprogram for visse maligniteter.

Aclarubicin administreres vanligvis over 3-5 dager på rad, men alternative tidsplaner som ukentlig eller månedlig har blitt evaluert. I solide svulster var maksimal tolerert dose (MTD) av 4-dagers dosering 30 mg/m2/dag; margsuppresjon var dosebegrensende, ellers ble kuren godt tolerert. I tillegg ble en fase II-studie i akutt myeloblastisk leukemi utført med 100 mg/m2 per dag i tre dager og gjentatt på dag 14-16 hvis marghypoplasi ikke ble produsert. Toksiske effekter av dette regimet inkluderte alvorlig nøytropeni, nese/oppkast og diaré. Ingen endringer ble notert i venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon eller ingen hjertesymptomer utviklet.

RVCL er forårsaket av fs-mutasjoner i C-terminalen til TREX1 som resulterer i lavgradig frigjøring av glykan, immunaktivering og muligens autoantistoffproduksjon på grunn av delvis dysregulering av OST-komplekset. Hemming av OST med aclarubicin korrigerer disse glykan- og immundefektene i musemodeller og i pasientavledede celler. Derfor kan hemming av OST med aclarubicin være et terapeutisk alternativ for pasienter med RVCL.

Gitt den dårlige prognosen for RVCL, mangelen på behandlingsalternativer og de prekliniske dataene om OST-hemming av aclarubicin hos mus, er det sterke begrunnelser for å gjennomføre en klinisk studie av aclarubicin hos pasienter med RVCL.

I denne pilotstudien vil aclarubicin initialt bli administrert ved ~ 20 % av den maksimale tolererte dosen for enkeltmiddel (MTD) i onkologiske studier. Det vil bli gjort vurderinger hver sjette måned med hensyn til målene for studien. Pasienter som ikke har en klar objektiv respons kan få økt dosenivå med tillatelse fra hovedforskeren som tillater at pasienten ikke tidligere har opplevd noen toksisitet som krever dosemodifikasjoner. En pasient som til enhver tid har klar objektiv progresjon, kan også få dosen eskalert så lenge de har fullført 1 hel syklus på sitt nåværende dosenivå. Maksimalt dosenivå vil være 24 mg/m2/dag. Målet med administrering av aclarubicin i RVCL er ikke å indusere apoptose, som i onkologiske studier, men snarere å modulere intracellulære funksjoner og dermed vil en redusert dose bli utnyttet.