Aclarubicine voor de behandeling van retinale vasculopathie met cerebrale leukodystrofie (RVCL)

Retinale vasculopathie met cerebrale leukodystrofie (RVCL) is een zeer zeldzame en uniform fatale genetische aandoening die de microvasculatuur aantast. Symptomen beginnen op volwassen leeftijd (meestal in de jaren 40) en omvatten verlies van gezichtsvermogen, mini-beroertes en dementie. RVCL omvat drie aandoeningen waarvan eerder werd gedacht dat ze verschillend waren: erfelijke endotheliopathie, retinopathie, nefropathie en beroerte (HERNS); cerebroretinale vasculopathie (CRV); en erfelijke vasculaire retinopathie (HVR). RVCL wordt autosomaal dominant overgeërfd en wordt veroorzaakt door carboxyl (C)-terminale heterozygote frameshift (fs) mutaties in TREX1 (Three Prime Repair Exonuclease 1). Er is geen behandeling voor RVCL, alleen symptomatische behandeling.

TREX1 is een endoplasmatisch reticulum (ER)-geassocieerd (d.w.z. intracellulair) enzym dat, naast zijn DNA-herstelactiviteiten, het suikermetabolisme in het ER kan reguleren. TREX1-mutaties zijn ook in verband gebracht met verschillende auto-immuun- en auto-inflammatoire ziekten. In RVCL resulteren fs-mutaties van TREX1 in C-terminale afknotting en dit ontregelt het oligosaccharyltransferase (OST) -complex, wat leidt tot vrije afgifte van glycaan uit dolichol-dragers. In muismodellen en in van patiënten afkomstige cellen kan het remmen van OST met aclarubicine glycaan- en immuundefecten corrigeren die verband houden met fs-mutaties van TREX1 (Hasan, M. et al., Immunity 43: 1-12, 2015).

Aclarubicine (ook bekend als aclacinomycine, aclacinomycine-A) is een anthracycline-antibioticum geïsoleerd uit Streptomyces galilaeus-culturen. Van aclarubicine is aangetoond dat het een breed spectrum aan antitumoractiviteit heeft. Aclarubicine werd gebruikt voor de behandeling van verschillende vormen van kanker in fase 1- en 2-onderzoeken in de Verenigde Staten van Amerika (VS) in de jaren '80 en '90. Hoewel het niet langer klinisch wordt gebruikt in de VS, wordt het veel gebruikt in China en Japan, vaak als onderdeel van een gecombineerd medicamenteus therapieprogramma voor bepaalde maligniteiten.

Aclarubicine wordt doorgaans gedurende 3-5 opeenvolgende dagen toegediend, maar alternatieve schema's zoals wekelijks of maandelijks zijn geëvalueerd. Bij solide tumoren was de maximaal getolereerde dosis (MTD) van 4-daagse dosering 30 mg/m2/dag; beenmergsuppressie was dosisbeperkend, verder werd het regime goed verdragen. Bovendien werd een fase II-onderzoek naar acute myeloblastische leukemie uitgevoerd met 100 mg/m2 per dag gedurende drie dagen en herhaald op dag 14-16 als er geen merghypoplasie werd veroorzaakt. Toxische effecten van dit regime omvatten ernstige neutropenie, misselijkheid/braken en diarree. Er werden geen veranderingen waargenomen in de linkerventrikelejectiefractie of er ontwikkelden zich geen cardiale symptomen.

RVCL wordt veroorzaakt door fs-mutaties in de C-terminus van TREX1, resulterend in laagwaardige afgifte van vrije glycanen, immuunactivering en mogelijk auto-antilichaamproductie, gedeeltelijk als gevolg van ontregeling van het OST-complex. Het remmen van OST met aclarubicine corrigeert deze glycaan- en immuundefecten in muismodellen en in van patiënten afkomstige cellen. Het remmen van OST met aclarubicine zou dus een therapeutische optie kunnen zijn voor patiënten met RVCL.

Gezien de slechte prognose van RVCL, het gebrek aan behandelingsopties en de preklinische gegevens over OST-remming door aclarubicine bij muizen, is er een sterke reden voor het uitvoeren van een klinische studie met aclarubicine bij patiënten met RVCL.

In deze pilotstudie zal aclarubicine aanvankelijk worden toegediend met ~ 20% van de maximaal getolereerde dosis (MTD) voor één middel in oncologische onderzoeken. Om de zes maanden worden de doelstellingen van het onderzoek geëvalueerd. Bij patiënten die geen duidelijke objectieve respons hebben, kan het dosisniveau worden verhoogd met toestemming van de hoofdonderzoeker, mits de patiënt niet eerder toxiciteit heeft ervaren die dosisaanpassingen vereist. Bij een patiënt die op enig moment een duidelijke objectieve progressie vertoont, kan de dosis ook worden verhoogd, zolang hij 1 volledige cyclus op zijn huidige dosisniveau heeft voltooid. Het maximale dosisniveau is 24 mg/m2/dag. Het doel van toediening van aclarubicine bij RVCL is niet het induceren van apoptose, zoals in oncologische studies, maar eerder het moduleren van intracellulaire functies en daarom zal een lagere dosis worden gebruikt.