Акларубицин для лечения васкулопатии сетчатки с церебральной лейкодистрофией (RVCL)

Васкулопатия сетчатки с церебральной лейкодистрофией (RVCL) является очень редким и всегда фатальным генетическим заболеванием, поражающим микроциркуляторное русло. Симптомы появляются во взрослом возрасте (обычно в возрасте 40 лет) и включают потерю зрения, микроинсульты и деменцию. RVCL включает три состояния, которые ранее считались разными: наследственная эндотелиопатия, ретинопатия, нефропатия и инсульт (HERNS); цереброретинальная васкулопатия (CRV); и наследственная сосудистая ретинопатия (HVR). RVCL наследуется по аутосомно-доминантному типу и вызывается карбоксильными (C)-концевыми гетерозиготными мутациями со сдвигом рамки считывания (fs) в TREX1 (экзонуклеаза 1 Three Prime Repair). Лечения ПВКЛ не существует, только симптоматическое лечение.

TREX1 представляет собой фермент, ассоциированный с эндоплазматическим ретикулумом (ER) (т. е. внутриклеточный), который, в дополнение к своей активности по репарации ДНК, может регулировать метаболизм сахара в ER. Мутации TREX1 также связаны с несколькими аутоиммунными и аутовоспалительными заболеваниями. В RVCL мутации fs TREX1 приводят к укорочению C-конца, и это нарушает регуляцию комплекса oligosaccharyltransferase (OST), что приводит к высвобождению свободного гликана из долихоловых носителей. В мышиных моделях и в клетках, полученных от пациентов, ингибирование OST с помощью акларубицина может корректировать гликановые и иммунные дефекты, связанные с мутациями fs TREX1 (Hasan, M. et al., Immunity 43: 1-12, 2015).

Акларубицин (он же аклациномицин, аклациномицин-А) представляет собой антрациклиновый антибиотик, выделенный из культур Streptomyces galilaeus. Было показано, что акларубицин обладает широким спектром противоопухолевой активности. Акларубицин использовался для лечения различных видов рака в исследованиях фазы 1 и 2 в Соединенных Штатах Америки (США) в 1980-х и 1990-х годах. Хотя в США он больше не используется в клинической практике, он широко используется в Китае и Японии, часто как часть программы комбинированной лекарственной терапии некоторых злокачественных новообразований.

Акларубицин обычно вводят в течение 3-5 дней подряд, однако оценивались альтернативные схемы, такие как еженедельная или ежемесячная. При солидных опухолях максимально переносимая доза (МПД) при 4-дневном приеме составляла 30 мг/м2/сут; подавление костного мозга ограничивало дозу, в остальном схема хорошо переносилась. Кроме того, было проведено исследование фазы II при остром миелобластном лейкозе с использованием 100 мг/м2 в день в течение трех дней и повторение на 14-16 день, если не возникало гипоплазии костного мозга. Токсические эффекты этого режима включали тяжелую нейтропению, насморк/рвоту и диарею. Изменений фракции выброса левого желудочка не отмечено или не развились сердечные симптомы.

RVCL вызывается мутациями fs на С-конце TREX1, приводящими к низкокачественному высвобождению свободных гликанов, иммунной активации и, возможно, продукции аутоантител, частично из-за нарушения регуляции комплекса OST. Ингибирование OST с помощью акларубицина корректирует эти гликановые и иммунные дефекты на моделях мышей и в клетках, полученных от пациентов. Таким образом, ингибирование ОЗТ акларубицином может быть терапевтическим вариантом для пациентов с ПВКЛ.

Учитывая неблагоприятный прогноз при ПВК, отсутствие вариантов лечения и доклинические данные об ингибировании ОЗТ акларубицином у мышей, есть веские основания для проведения клинических испытаний акларубицина у пациентов с ПВК.

В этом экспериментальном исследовании акларубицин первоначально будет вводиться в дозе ~ 20% от максимально переносимой дозы (МПД) однокомпонентного препарата в онкологических исследованиях. Оценки будут проводиться каждые шесть месяцев в отношении целей исследования. Пациентам, у которых нет четкого объективного ответа, уровень дозы может быть увеличен с разрешения главного исследователя, если пациент ранее не испытывал каких-либо токсических эффектов, требующих изменения дозы. Пациенту, у которого в любое время наблюдается явное объективное прогрессирование, также может быть увеличена доза, если он завершил 1 полный цикл на текущем уровне дозы. Максимальный уровень дозы составит 24 мг/м2/день. Целью введения акларубицина при ПВКЛ является не индукция апоптоза, как в онкологических исследованиях, а скорее модуляция внутриклеточных функций, поэтому будет использоваться сниженная доза.