Aclarubicina para el tratamiento de la vasculopatía retiniana con leucodistrofia cerebral (RVCL)

La vasculopatía retiniana con leucodistrofia cerebral (RVCL) es una condición genética muy rara y uniformemente fatal que afecta la microvasculatura. Los síntomas comienzan en la edad adulta (generalmente alrededor de los 40 años) e incluyen pérdida de la visión, mini derrames cerebrales y demencia. RVCL incluye tres condiciones que antes se pensaba que eran distintas: endoteliopatía hereditaria, retinopatía, nefropatía y accidente cerebrovascular (HERNS); vasculopatía cerebrorretiniana (CRV); y retinopatía vascular hereditaria (HVR). La RVCL se hereda de manera autosómica dominante y es causada por mutaciones heterocigotas (fs) de cambio de marco carboxilo (C)-terminal en TREX1 (Tres Prime Repair Exonuclease 1). No existe tratamiento para RVCL, solo manejo sintomático.

TREX1 es una enzima asociada al retículo endoplásmico (ER) (es decir, intracelular) que, además de sus actividades de reparación del ADN, puede regular el metabolismo del azúcar en el ER. Las mutaciones de TREX1 también se han asociado con varias enfermedades autoinmunes y autoinflamatorias. En RVCL, las mutaciones fs de TREX1 dan como resultado un truncamiento C-terminal y esto desregula el complejo de oligosacariltransferasa (OST) que conduce a la liberación de glucano libre de los transportadores de dolicol. En modelos de ratón y en células derivadas de pacientes, la inhibición de la OST con aclarubicina puede corregir los defectos de glucano e inmunitarios asociados con las mutaciones fs de TREX1 (Hasan, M. et al., Immunity 43: 1-12, 2015).

La aclarubicina (también conocida como aclacinomicina, aclacinomicina-A) es un antibiótico de antraciclina aislado de cultivos de Streptomyces galilaeus. Se ha demostrado que la aclarubicina tiene un amplio espectro de actividad antitumoral. La aclarubicina se utilizó para el tratamiento de varios tipos de cáncer en estudios de fase 1 y 2 en los Estados Unidos de América (EE. UU.) en las décadas de 1980 y 1990. Si bien ya no se usa clínicamente en los EE. UU., se usa comúnmente en China y Japón, a menudo como parte de un programa de terapia de combinación de medicamentos para ciertas neoplasias malignas.

La aclarubicina generalmente se administra durante 3 a 5 días consecutivos, sin embargo, se han evaluado programas alternativos, como semanal o mensual. En tumores sólidos, la dosis máxima tolerada (DMT) de la dosificación de 4 días fue de 30 mg/m2/día; la supresión de la médula fue limitante de la dosis; por lo demás, el régimen fue bien tolerado. Además, se realizó un estudio de fase II en leucemia mieloblástica aguda utilizando 100 mg/m2 por día durante tres días y se repitió en los días 14-16 si no se producía hipoplasia medular. Los efectos tóxicos de este régimen incluyeron neutropenia grave, náuseas/vómitos y diarrea. No se observaron cambios en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo ni se desarrollaron síntomas cardíacos.

La RVCL es causada por mutaciones fs en el extremo C-terminal de TREX1 que dan como resultado una liberación de glucano libre de bajo grado, activación inmunitaria y posiblemente producción de autoanticuerpos debido en parte a la desregulación del complejo OST. La inhibición de la OST con aclarubicina corrige estos defectos inmunológicos y de glucano en modelos de ratón y en células derivadas de pacientes. Por lo tanto, la inhibición de OST con aclarubicina podría ser una opción terapéutica para pacientes con RVCL.

Dado el mal pronóstico de RVCL, la falta de opciones de tratamiento y los datos preclínicos sobre la inhibición de OST por aclarubicina en ratones, existe una sólida justificación para realizar un ensayo clínico de aclarubicina en pacientes con RVCL.

En este estudio piloto, la aclarubicina se administrará inicialmente a ~ 20 % de la dosis máxima tolerada (DMT) del agente único en estudios de oncología. Se realizarán evaluaciones semestrales en cuanto a los objetivos del estudio. Los pacientes que no tienen una respuesta objetiva clara pueden aumentar su nivel de dosis con el permiso del investigador principal, lo que permite que el paciente no haya experimentado previamente ninguna toxicidad que requiera modificaciones de dosis. Un paciente que tiene una clara progresión objetiva en cualquier momento también puede aumentar su dosis siempre que haya completado 1 ciclo completo en su nivel de dosis actual. La dosis máxima será de 24 mg/m2/día. El objetivo de la administración de aclarubicina en RVCL no es inducir la apoptosis, como en los estudios de oncología, sino modular las funciones intracelulares y, por lo tanto, se utilizará una dosis reducida.