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経口PARP阻害剤のベリパリブ（ABT-888）とATR阻害剤のVX-970を難治性固形腫瘍患者にシスプラチンと併用

2022年1月14日 更新者：Alice Chen, M.D.、National Cancer Institute (NCI)

難治性固形腫瘍患者における経口PARP阻害剤であるベリパリブ（ABT-888）、およびシスプラチンと組み合わせたATR阻害剤であるVX-970の第I相試験

バックグラウンド：

シスプラチンという薬は、他の化学療法薬と併用して特定のがんを治療します。 研究者は、シスプラチンを他の 2 つの薬剤と組み合わせることで、がん細胞の増殖をサポートするタンパク質をブロックできると考えています。 他の薬は、ABT-888 (veliparib) と M6620 (VX-970) です。 彼らは、この薬物の組み合わせが癌の成長を遅らせ、安全であるかどうかをテストしたいと考えています.

目的:

進行した難治性固形腫瘍患者を対象に、VX-970 とベリパリブとシスプラチンの併用の安全性と忍容性を試験すること。 これらの薬物の最大耐用量を決定する。

資格:

18 歳以上の人:

  • 治療後に進行した、または治療法が存在しない固形腫瘍
  • 正常な臓器および骨髄機能

デザイン：

参加者は次のようにスクリーニングされます。

  • 病歴
  • 身体検査
  • コンピュータ断層撮影（CT）スキャンまたは磁気共鳴画像法（MRI）
  • 血液検査と尿検査

参加者は、3 週間のサイクルで治験薬を受け取ります。

  • 1日または2日のシスプラチンの静脈内投与
  • VX-970 静脈内 2 日間
  • ベリパリブを 1 日 2 回、6 日間経口投与

各サイクルで、参加者は 5 回の身体検査と 5 回の血液検査を受けます。

一部のサイクルでは、参加者は CT スキャンまたは MRI を受けます。

サイクル 1 では、参加者は 2 つの腫瘍生検を受けることがあります。 組織の小片を針で取り除きます。

参加者は学習日記をつけます。 彼らは薬をいつ服用し、副作用があるかどうかを書きます。

参加者は、薬物に耐え、腫瘍が悪化していない限り、研究にとどまります。

参加者には、最後の投与から約 1 か月後に電話がかかります。

調査の概要

状態

完了

条件

介入・治療

詳細な説明

バックグラウンド：

  • 毛細血管拡張性運動失調症関連 (ATR) プロテインキナーゼは、デオキシリボ核酸 (DNA) 損傷応答および相同組換えの中心であり、一連のリン酸化カスケードを活性化し、細胞周期停止に至り、デオキシリボ核酸 (DNA) 修復のための時間を確保します。 ATR はさらに、DNA 修復プロセス中に一本鎖デオキシリボ核酸 (ssDNA) に結合した p53 複製タンパク質 A (p53-RPA) 複合体の調節により、相同組換え修復を促進します。
  • ポリ (ADP-リボース) ポリメラーゼ-1 (PARP-1) は、直接的な遺伝毒性ストレスまたは二本鎖切断の処理中に形成された一本鎖切断の塩基除去修復において極めて重要な役割を果たします。 PARP はまた、結合活動に寄与する可能性があるオルタナティブ エンド ジョインにおいても役割を果たします。 DNA 損傷部位への PARP-1 の結合により、その触媒活性が活性化され、ポリ (ADP-リボシル) 化ポリマーの鎖が生成されます。これは、DNA 修復タンパク質の動員のためのドッキング サイトとして機能します。
  • Veliparib (ABT-888) は強力な PARP 1/2 阻害剤であり、乳がん遺伝子 (BRCA) 変異キャリアおよび散発性トリプルネガティブ乳がん患者において、シスプラチンと組み合わせて抗腫瘍活性を増強するという臨床的証拠があります。
  • M6620 (VX-970) は強力な ATR 阻害剤であり、最大阻害濃度の半分 (IC(50) は 20 ナノモル) であり、DNA 損傷剤と組み合わせて幅広い細胞株で抗腫瘍活性を示します。 前臨床試験では、M6620 (VX-970) がシスプラチンと相乗作用して DNA 損傷と抗腫瘍活性を誘発することが示されています。 ATR阻害剤M6620（VX-970）を含むPARP阻害剤ベリパリブの追加により、DNA修復の障害、BRCAヌル表現型の誘導、およびシスプラチンの抗腫瘍活性の増強が可能になります。

第一目的：

-進行性難治性固形腫瘍患者におけるM6620（VX-970）とベリパリブとシスプラチンの併用の安全性、忍容性、および最大耐量（MTD）を確立する

副次的な目的:

  • M6620 (VX-970)、ベリパリブ、およびシスプラチンの組み合わせが DNA 損傷およびアポトーシスのマーカーに及ぼす影響を評価する
  • 組み合わせの抗腫瘍活性を評価する

探索目的:

-M6620 (VX-970)、ベリパリブ、およびシスプラチンの組み合わせに対する獲得耐性に潜在的に関連する腫瘍ゲノム変化を調査する

資格:

  • -患者は、生存を延長することが知られているすべての標準療法が転移状況で失敗した、または標準療法が存在しない、組織学的に確認された固形腫瘍を持っている必要があります
  • -患者は、研究に参加する前の3週間以内に主要な手術、放射線、または化学療法を受けていない必要があります
  • 患者は十分な臓器機能を持っている必要があります

研究デザイン:

  • 最初に、M6620 (VX-970) は、各 21 日サイクルの 2 日目と 9 日目に静脈内投与されます。 ベリパリブは、各 21 日サイクルの 1 ～ 3 日目および 8 ～ 10 日目に、1 日 2 回（（q）12 時間 +/- 1 時間ごとに）経口投与されます。 シスプラチンは、各 21 日サイクルの 1 日目 (および用量レベル 3 (DL3) 以降の 8 日目) に 40 mg/m^2 で静脈内投与されます。
  • 修正 I (2017 年 12 月 7 日) の時点で、少なくとも 6 サイクルの研究を受けている患者は、シスプラチンの投与を保留または中止することができます。シスプラチン治療で見られる神経毒性。 シスプラチンがサイクル中に投与されない場合、M6620 (VX-970) はそのサイクルの 1 日目と 8 日目に投与されます。
  • 試験のエスカレーション部分は、標準的な 3+3 設計に従います。これにより、用量制限毒性が観察されるまで、患者は 3 人のコホートで用量が漸増されます。
  • 最大耐用量（MTD）が確立されると、最大 15 人の追加の患者が MTD の拡大段階に登録されます。 必須の腫瘍生検は、薬力学的（PD）エンドポイントを評価するために拡大段階で取得されます

研究の種類

介入

入学 (実際)

53

段階

  • フェーズ 1

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • アメリカ
    • Maryland
      • Bethesda、Maryland、アメリカ、20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、アメリカ、02115
        • Dana Farber Cancer Institute
    • Texas
      • Houston、Texas、アメリカ、77030-4096
        • MD Anderson Cancer Center

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年歳以上 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

  • 包含基準:
  • 患者は、生存を延長することが知られている標準治療が転移状況で失敗したか、または標準治療が存在しない、組織学的に確認された固形腫瘍を持っている必要があります。
  • -生検に適した腫瘍、およびM6620（VX-970）の前後に腫瘍生検を受ける意思がある 試験の拡大段階での治療（エスカレーション段階での生検は任意）。
  • -患者は、化学療法、放射線療法、手術、または生物学的療法を3週間以上（または5半減期以上のいずれか短い方）完了している必要があります。 -患者は、探索的治験薬（IND）/フェーズ0研究での治験薬の事前投与から2週間以上、緩和放射線療法から1週間以上でなければなりません。 患者は、以前の毒性または有害事象から適格レベルまで回復している必要があります。
  • 18 歳以上の年齢。
  • -東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータスが2以下。
  • 平均余命 > 3 か月。

  • 患者は、以下に定義されているように、正常な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。

    • 絶対好中球数が1,500/mcL以上
    • 10g/dL以上のヘモグロビン
    • 100,000/mcL以上の血小板
    • 総ビリルビンが 1.5 X 機関の正常上限値以下
    • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST） 血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（SGOT）/アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）肝転移の設定）
    • -クレアチニンが正常の1.5倍の施設上限以下

また

  • クレアチニンクリアランスが60mL/min/1.73以上 m^2 施設の正常値を超えるクレアチニン レベルの患者の場合

    • 発育中のヒト胎児に対する M6620 (VX-970) とベリパリブの影響は不明です。 この理由と、シスプラチンが催奇形性であることが知られているため、出産の可能性のある女性と男性は、研究に参加する前、研究参加期間中、および 6研究治療を完了してから数か月。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。 このプロトコルで治療または登録された男性は、研究前、研究参加期間中、および研究エージェントの投与完了後6か月間、適切な避妊を使用することに同意する必要があります。
    • 併用抗レトロウイルス療法を受けているヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性の被験者は、M6620（VX-970）との薬物動態学的相互作用の可能性があるため、不適格です。 さらに、これらの被験者は、骨髄抑制療法で治療すると、致死的な感染症のリスクが高くなります。
    • 患者は、錠剤またはカプセル全体を飲み込むことができなければなりません。 経鼻胃または胃 (G) チューブ投与は許可されていません。 薬物を飲み込み、保持、または吸収する能力を損なう胃腸疾患は許可されていません。
    • -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。
    • プロトコルの拡大段階では、患者は生検に適した疾患を持っており、治療前および治療後の生検を受ける意思がある必要があります。
    • ベリパリブを投与するには、患者はヘモグロビン (Hb) が 10.0 g/dL 以上で、過去 28 日間に輸血を受けていない必要があります。

除外基準:

  • -他の治験薬を受けている患者。
  • 既知の活動性脳転移または癌性髄膜炎の患者は、この臨床試験から除外されます。 脳転移疾患の状態が、脳転移の治療後 4 週間以上安定している患者は、治験責任医師の裁量で参加する資格があります。
  • -進行中または活動的な未治療の感染症、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患。
  • 併用薬のいずれかを服用する必要がある患者は除外されます。
  • 妊娠中の女性および授乳中の女性は、発育中の胎児に対する治験薬の影響が不明であるため、この治験から除外されます。
  • 登録時にグレード1以上の神経毒性または聴器毒性を有する以前にプラチナベースの治療を受けたことがある患者は、研究に参加することは許可されません。
  • 発作歴のある患者は、より高用量での動物毒性研究における発作活性とベリパリブの関連により、プロトコルでは許可されません。 抗けいれん薬を服用している患者は、抗けいれん薬の血漿レベルが低下する可能性があり、発作活動のリスクがあるため、研究は許可されません。
  • 治療に関連した急性骨髄性白血病 (AML) (t-AML)/骨髄異形成症候群 (MDS)、または AML/MDS を示唆する特徴を有する患者、または以前に同種骨髄移植または二重臍帯血移植を受けた患者は、 Veliparib を利用した癌治療評価プログラム (CTEP) が後援する研究で、腫瘍療法に続発する MDS および白血病が報告されているため、Veliparib を投与されている。

女性とマイノリティのインクルージョン

すべての人種と民族グループの男性と女性の両方がこの試験に適格です。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：なし
  • 介入モデル：単一グループの割り当て
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：M6620 (VX-970)
M6620 は、各 21 日サイクルの 2 日目と 9 日目に静脈内 (IV) に投与されます。ベリパリブは、1日2回（BID）、各サイクルの1〜3日目と8〜10日目に経口投与されます。シスプラチンは、各サイクルの 1 日目 (および用量レベル 3 以降の 8 日目) に 40 mg/m^2 の IV で投与されます。
薬：ベリパリブ + VX-970 + シスプラチン
毛細血管拡張性運動失調症関連 (ATR) プロテインキナーゼは、デオキシリボ核酸 (DNA) 損傷応答と相同組換えの中心であり、一連のリン酸化カスケードを活性化し、細胞周期停止に至り、DNA 修復のための時間を確保します。 ポリ (ADP-リボース) ポリメラーゼ (PARP) は、直接的な遺伝毒性ストレスまたは二本鎖切断の処理中に形成された一本鎖切断の塩基除去修復において極めて重要な役割を果たします。 前臨床研究では、ATR 阻害剤 M6620 (VX-970) がシスプラチンと相乗作用して、DNA 損傷と抗腫瘍活性を誘発することが示されています。 VX-970 に PARP 阻害剤 veliparib を追加すると、DNA 修復の障害、乳癌遺伝子 (BRCA) null 表現型の誘導、およびシスプラチンの抗腫瘍活性の増強が可能になります。
他の名前：
  • ABT-888 + M6620 (ベルゾセルチブ) + シスプラチン

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
最悪のグレード 2 以上の有害事象が参加者の 5% を超えて発生し、少なくとも治験薬に関連している可能性がある参加者の数
時間枠：サイクル 1 (つまり、1 サイクル = 21 日)
有害事象は、国立がん研究所 (NCI) の有害事象共通用語基準 (CTCAE) バージョン 5.0 によって評価されました。 グレード 2 は中程度、グレード 3 は重度または医学的に重要ですが、すぐに生命を脅かすものではなく、グレード 4 は生命を脅かすものです。
サイクル 1 (つまり、1 サイクル = 21 日)

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
RAD51リコンビナーゼ（Rad51）、リン酸化ヒストンH2AX（γH2AX）、セリン343（pS343）-ニブリン（Nbs1）でリン酸化、およびリン酸化KRAB関連タンパク質1（pKAP-1）が治療後に誘導された参加者の数
時間枠：サイクル 1 1 日目、およびサイクル 1 9 日目 (つまり、1 サイクル = 21 日)
サイクル 1 の 1 日目、およびサイクル 1 の 9 日目に生検を採取し、Rad51、γH2AX、pS343-Nbs1、および pKAP-1 のマーカーを、免疫蛍光アッセイ (IFA) によってデオキシリボ核酸 (DNA) 損傷およびアポトーシスについて測定しました。
サイクル 1 1 日目、およびサイクル 1 9 日目 (つまり、1 サイクル = 21 日)
経口PARP阻害剤であるベリパリブ（ABT-888）、およびシスプラチンと組み合わせたATR阻害剤であるVX-970の抗腫瘍活性に対する最良の反応を示した参加者の数
時間枠：4 サイクル (つまり、1 サイクル = 21 日)
反応は、固形腫瘍における反応評価基準 (RECIST) バージョン 1.1 によって評価されました。 完全奏効 (CR) は、すべての標的病変の消失です。 部分奏効（PR）とは、標的病変の直径の合計が少なくとも 30% 減少することです。 進行性疾患 (PD) は、標的病変の直径の合計が少なくとも 20% 増加し、1 つまたは複数の新しい病変が出現することです。 Stable Disease (SD) は、PR の資格を得るのに十分な収縮でも、PD の資格を得るのに十分な増加でもありません。
4 サイクル (つまり、1 サイクル = 21 日)

その他の成果指標

結果測定
メジャーの説明
時間枠
有害事象の共通用語基準（CTCAE v5.0）によって評価された重篤および非重篤な有害事象のある参加者の数
時間枠：治療同意書に署名した日付は、試験から約 6 か月と 20 日、3 か月と 17 日、24 か月と 13 日、9 か月と 8 日、5 か月と 18 日、35 か月と 20 日、および 5 か月とアーム/グループごとにそれぞれ 22 日間。
これは、有害事象の共通用語基準（CTCAE v5.0）によって評価された重篤および重篤でない有害事象のある参加者の数です。 重大でない有害事象とは、不都合な医学的出来事です。 重大な有害事象とは、死亡、生命を脅かす薬物有害事象、入院、正常な生活機能の障害、先天異常/先天性欠損症、または患者を危険にさらす重要な医学的事象につながる有害事象または疑わしい副作用です。または対象であり、前述の結果のいずれかを防ぐために医学的または外科的介入が必要になる場合があります。
治療同意書に署名した日付は、試験から約 6 か月と 20 日、3 か月と 17 日、24 か月と 13 日、9 か月と 8 日、5 か月と 18 日、35 か月と 20 日、および 5 か月とアーム/グループごとにそれぞれ 22 日間。

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

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National Cancer Institute (NCI)

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

便利なリンク

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2017年8月9日

一次修了 (実際)

2020年12月15日

研究の完了 (実際)

2021年12月31日

試験登録日

最初に提出

2016年3月30日

QC基準を満たした最初の提出物

2016年3月30日

最初の投稿 (見積もり)

2016年3月31日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2022年2月8日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2022年1月14日

最終確認日

2022年1月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • 160087
  • 16-C-0087

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

はい

IPD プランの説明

IPD (臨床データ) は、研究期間中および研究主任研究者 (PI) の許可を得て、Biomedical Translational Research Information System (BTRIS) へのサブスクリプションを通じて無期限に共有されます。

IPD 共有時間枠

研究中および無期限に Biomedical Translational Research Information System (BTRIS) へのサブスクリプションを介して。

IPD 共有アクセス基準

IPD は、承認された提案の目的を達成する目的で、方法論的に適切な提案を提供し、その提案されたデータの使用が研究 PI によって承認された NIH 学内研究者と共有されます。 提案は、Biomedical Translational Research Information System (BTRIS) へのサブスクリプションを介して提出する必要があります。

IPD 共有サポート情報タイプ

  • 研究プロトコル
  • 統計分析計画 (SAP)
  • インフォームド コンセント フォーム (ICF)

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

はい

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

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