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Veliparib (ABT-888), un inhibidor oral de PARP, y VX-970, un inhibidor de ATR, en combinación con cisplatino en personas con tumores sólidos refractarios

14 de enero de 2022 actualizado por: Alice Chen, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Estudio de fase I de veliparib (ABT-888), un inhibidor oral de PARP, y VX-970, un inhibidor de ATR en combinación con cisplatino en pacientes con tumores sólidos refractarios

Fondo:

El medicamento cisplatino trata ciertos tipos de cáncer cuando se administra con otros medicamentos de quimioterapia. Los investigadores creen que la combinación de cisplatino con otros 2 medicamentos podría bloquear las proteínas que favorecen el crecimiento de las células cancerosas. Los otros medicamentos son ABT-888 (veliparib) y M6620 (VX-970). Quieren probar si esta combinación de medicamentos retarda el crecimiento del cáncer y es segura.

Objetivos:

Probar la seguridad y tolerabilidad de VX-970 y veliparib combinado con cisplatino en personas con tumores sólidos refractarios avanzados. Determinar la dosis máxima tolerada de estos fármacos.

Elegibilidad:

Personas mayores de 18 años con:

  • Tumores sólidos que han progresado después del tratamiento o para los que no existe tratamiento
  • Función normal de órganos y médula

Diseño:

Los participantes serán evaluados con:

  • Historial médico
  • Examen físico
  • Tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN)
  • Exámenes de sangre y orina

Los participantes recibirán los medicamentos del estudio en ciclos de 3 semanas:

  • Cisplatino en una vena en 1 o 2 días
  • VX-970 en una vena en 2 días
  • Veliparib por vía oral dos veces al día durante 6 días

En cada ciclo, los participantes tendrán 5 exámenes físicos y análisis de sangre 5 veces.

En algunos ciclos, a los participantes se les realizarán tomografías computarizadas o resonancias magnéticas.

En el ciclo 1, los participantes pueden tener 2 biopsias de tumores. Se extrae un pequeño trozo de tejido con una aguja.

Los participantes llevarán un diario de estudio. Ellos escribirán cuándo toman los medicamentos y si tienen efectos secundarios.

Los participantes permanecerán en el estudio mientras toleren los medicamentos y sus tumores no empeoren.

Los participantes recibirán una llamada telefónica aproximadamente un mes después de su última dosis.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Fondo:

  • La proteína quinasa relacionada con la ataxia-telangiectasia (ATR) es fundamental para la respuesta al daño del ácido desoxirribonucleico (ADN) y la recombinación homóloga, activando una serie de cascadas de fosforilación, que culminan en la detención del ciclo celular para dar tiempo a la reparación del ácido desoxirribonucleico (ADN). ATR también facilita la reparación de la recombinación homóloga a través de la modulación del complejo de proteína A de replicación p53 (p53-RPA) unido al ácido desoxirribonucleico monocatenario (ssDNA) durante el proceso de reparación del ADN.
  • La poli (ADP-ribosa) polimerasa-1 (PARP-1) juega un papel fundamental en la reparación por escisión de bases de roturas de cadena sencilla formadas debido al estrés genotóxico directo o durante el procesamiento de roturas de doble cadena. PARP también juega un papel en la unión de extremos alternativos, lo que puede contribuir a la actividad de combinación. La unión de PARP-1 a sitios de daño en el ADN da como resultado la activación de su actividad catalítica y la generación de cadenas de polímeros poli (ADP-ribosil)ados, que sirven como sitios de acoplamiento para el reclutamiento de proteínas de reparación del ADN.
  • Veliparib (ABT-888) es un potente inhibidor de PARP 1/2 con evidencia clínica de potenciación de la actividad antitumoral en combinación con cisplatino en portadoras de la mutación del gen del cáncer de mama (BRCA) y pacientes con cáncer de mama triple negativo esporádico.
  • M6620 (VX-970) es un potente inhibidor de ATR, con la mitad de la concentración inhibidora máxima (IC(50) de 20 nanomolar y actividad antitumoral en una amplia gama de líneas celulares en combinación con agentes que dañan el ADN. Los estudios preclínicos muestran que M6620 (VX-970) se sinergiza con cisplatino para inducir daño en el ADN y actividad antitumoral. La adición del inhibidor de PARP veliparib con el inhibidor de ATR M6620 (VX-970) permite el deterioro de la reparación del ADN, la inducción de un fenotipo nulo de BRCA y la potenciación de la actividad antitumoral del cisplatino.

Objetivo primario:

-Establecer la seguridad, la tolerabilidad y la dosis máxima tolerada (MTD) de la combinación de M6620 (VX-970) y veliparib en combinación con cisplatino en pacientes con tumores sólidos refractarios avanzados

Objetivos secundarios:

  • Evaluar el efecto de la combinación de M6620 (VX-970), veliparib y cisplatino sobre los marcadores de daño en el ADN y apoptosis
  • Para evaluar la actividad antitumoral de la combinación.

Objetivo exploratorio:

-Investigar alteraciones genómicas tumorales potencialmente asociadas con la resistencia adquirida a la combinación de M6620 (VX-970), veliparib y cisplatino

Elegibilidad:

  • Los pacientes deben tener tumores sólidos histológicamente confirmados para los cuales toda la terapia estándar que se sabe que prolonga la supervivencia ha fallado en el entorno metastásico, o para los cuales no existen terapias estándar.
  • Los pacientes no deben haber tenido cirugía mayor, radiación o quimioterapia dentro de las 3 semanas anteriores al ingreso al estudio.
  • Los pacientes deben tener una función orgánica adecuada.

Diseño del estudio:

  • Inicialmente, M6620 (VX-970) se administrará por vía intravenosa los días 2 y 9 de cada ciclo de 21 días. Veliparib se administrará por vía oral dos veces al día (cada (q)12 horas +/- 1 hora) durante los días 1-3 y 8-10 de cada ciclo de 21 días. El cisplatino se administrará a 40 mg/m^2 por vía intravenosa el Día 1 (y el Día 8 a partir del nivel de dosis 3 (DL3) en adelante) de cada ciclo de 21 días.
  • A partir de la Enmienda I (7/12/2017), a los pacientes que han estado en el estudio durante al menos 6 ciclos se les puede suspender o interrumpir la administración de cisplatino a discreción del investigador principal (PI), el Dr. Chen, en reconocimiento de la acumulación neurotoxicidad observada con el tratamiento con cisplatino. Si no se administra cisplatino durante un ciclo, M6620 (VX-970) se administrará los días 1 y 8 de ese ciclo.
  • La parte de aumento del ensayo seguirá un diseño estándar de 3+3, mediante el cual se aumentará la dosis de los pacientes en cohortes de 3 hasta que se observe una toxicidad limitante de la dosis.
  • Una vez que se establezca la dosis máxima tolerada (MTD), se inscribirán hasta 15 pacientes adicionales en una fase de expansión en la MTD. Se obtendrán biopsias tumorales obligatorias en la fase de expansión para evaluar los criterios de valoración farmacodinámicos (PD).

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

53

Fase

  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
        • Dana Farber Cancer Institute
    • Texas
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030-4096
        • MD Anderson Cancer Center

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

  • CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
  • Los pacientes deben tener tumores sólidos confirmados histológicamente para los cuales la terapia estándar que se sabe que prolonga la supervivencia ha fallado en el entorno metastásico o para los cuales no existen terapias estándar.
  • Tumor susceptible de biopsia y voluntad de someterse a biopsias tumorales antes y después del tratamiento con M6620 (VX-970) durante la fase de expansión del ensayo (biopsias opcionales durante la fase de escalada).
  • Los pacientes deben haber completado cualquier quimioterapia, radioterapia, cirugía o terapia biológica mayor o igual a 3 semanas (o mayor o igual a 5 vidas medias, lo que sea más corto) antes de ingresar al estudio. Los pacientes deben tener más de 2 semanas o más desde cualquier administración previa de un fármaco del estudio en un nuevo fármaco en investigación exploratorio (IND)/estudio de fase 0 y más de o igual a 1 semana desde cualquier radioterapia paliativa. Los pacientes deben haberse recuperado a niveles de elegibilidad de toxicidad previa o eventos adversos.
  • Edad mayor o igual a 18 años.
  • Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferior o igual a 2.
  • Esperanza de vida > 3 meses.

  • Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

    • recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1500/mcL
    • hemoglobina mayor o igual a 10 g/dL
    • plaquetas mayores o iguales a 100.000/mcL
    • bilirrubina total inferior o igual a 1,5 X límite superior institucional de la normalidad
    • Aspartato aminotransferasa (AST) Transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT)/alanina aminotransferasa (ALT) Transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) inferior o igual a 1,5 X límite superior normal institucional (O < 3X límite superior normal (LSN) en el contexto de metástasis hepáticas)
    • creatinina menor o igual a 1.5X límite superior institucional de normalidad

O

  • aclaramiento de creatinina mayor o igual a 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional

    • Se desconocen los efectos de M6620 (VX-970) y veliparib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que el cisplatino es teratogénico, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante 6 meses después de completar el tratamiento del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la participación en el estudio y durante los 6 meses posteriores a la finalización de la administración de los agentes del estudio.
    • Los sujetos positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con M6620 (VX-970). Además, estos sujetos tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando se tratan con terapia supresora de la médula.
    • Los pacientes deben poder tragar comprimidos o cápsulas enteros. No se permite la administración por sonda nasogástrica o gástrica (G). No se permite ninguna enfermedad gastrointestinal que pueda afectar la capacidad de tragar, retener o absorber el fármaco.
    • Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
    • Durante la fase de expansión del protocolo, los pacientes deben tener una enfermedad susceptible de biopsia y estar dispuestos a someterse a biopsias previas y posteriores al tratamiento.
    • Los pacientes deben tener hemoglobina (Hb) mayor o igual a 10,0 g/dL y no haber recibido transfusiones de sangre en los últimos 28 días para recibir Veliparib.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

  • Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
  • Los pacientes con metástasis cerebrales activas conocidas o meningitis carcinomatosa están excluidos de este ensayo clínico. Los pacientes cuyo estado de enfermedad metastásica cerebral se ha mantenido estable durante más de 4 semanas después del tratamiento de metástasis cerebrales son elegibles para participar a discreción del investigador principal.
  • Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección no tratada en curso o activa, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
  • Quedan excluidos los pacientes que deban tomar cualquiera de los medicamentos concomitantes.
  • Las mujeres embarazadas y las mujeres que están amamantando están excluidas de este estudio porque se desconocen los efectos de los medicamentos del estudio en el feto en desarrollo.
  • No se permitirá la participación en el estudio a los pacientes que hayan recibido una terapia previa basada en platino que presenten neurotoxicidad u ototoxicidad > grado 1 en el momento de la inscripción.
  • No se permitirán pacientes con antecedentes de convulsiones en el protocolo debido a la asociación de veliparib con actividad convulsiva en estudios de toxicología en animales a dosis más altas. Los pacientes que toman medicamentos anticonvulsivos no podrán participar en el estudio debido a la posibilidad de reducir los niveles plasmáticos de anticonvulsivos y el riesgo de actividad convulsiva.
  • Los pacientes con leucemia mieloide aguda (AML) relacionada con el tratamiento (t-AML)/síndromes mielodisplásicos (MDS), o con características sugestivas de AML/MDS, o que hayan tenido un alotrasplante previo de médula ósea o doble trasplante de sangre de cordón umbilical, no deben recibir Veliparib debido a informes de MDS y leucemia secundaria a terapia oncológica en estudios patrocinados por el Programa de evaluación de terapia contra el cáncer (CTEP) que utilizan Veliparib.

INCLUSIÓN de MUJERES y MINORÍAS

Tanto hombres como mujeres de todas las razas y grupos étnicos son elegibles para este ensayo.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: M6620 (VX-970)
M6620 se administrará por vía intravenosa (IV) los días 2 y 9 de cada ciclo de 21 días; Veliparib se administrará por vía oral dos veces al día (BID) los días 1-3 y 8-10 de cada ciclo; El cisplatino se administrará a 40 mg/m^2 IV el día 1 (y el día 8 a partir del nivel de dosis 3 en adelante) de cada ciclo.
Droga: Veliparib + VX-970 + Cisplatino
La proteína quinasa relacionada con la ataxia-telangiectasia (ATR) es fundamental para la respuesta al daño del ácido desoxirribonucleico (ADN) y la recombinación homóloga, activando una serie de cascadas de fosforilación, que culminan en la detención del ciclo celular para dar tiempo a la reparación del ADN. La poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP) juega un papel fundamental en la reparación por escisión de bases de las roturas de una sola hebra formadas debido al estrés genotóxico directo o durante el procesamiento de roturas de doble hebra. Los estudios preclínicos muestran que el inhibidor de ATR M6620 (VX-970) actúa en sinergia con el cisplatino para inducir daño en el ADN y actividad antitumoral. La adición del inhibidor de PARP veliparib con VX-970 permite el deterioro de la reparación del ADN, la inducción de un fenotipo nulo del gen del cáncer de mama (BRCA) y la potenciación de la actividad antitumoral del cisplatino.
Otros nombres:
  • ABT-888 + M6620 (berzosertib) + cisplatino

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Número de participantes con los peores eventos adversos de grado 2 o superior que ocurrieron en >5 % de los participantes al menos posiblemente relacionados con los fármacos del estudio
Periodo de tiempo: Ciclo 1 (es decir, un ciclo = 21 días)
Los eventos adversos fueron evaluados por los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) versión 5.0. El grado 2 es moderado, el grado 3 es grave o médicamente significativo, pero no pone en peligro la vida de inmediato, y el grado 4 pone en peligro la vida.
Ciclo 1 (es decir, un ciclo = 21 días)

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Número de participantes con recombinasa RAD51 (Rad51), histona H2AX fosforilada (γH2AX), serina 343 fosforilada (pS343)-nibrina (Nbs1) y proteína 1 asociada a KRAB fosforilada (pKAP-1) inducidas después del tratamiento
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1 y Ciclo 1 Día 9 (es decir, un ciclo = 21 días)
Se recogieron biopsias en el día 1 del ciclo 1 y en el día 9 del ciclo 1 y se midieron los marcadores Rad51, γH2AX, pS343-Nbs1 y pKAP-1 para el daño del ácido desoxirribonucleico (ADN) y la apoptosis mediante ensayos de inmunofluorescencia (IFA).
Ciclo 1 Día 1 y Ciclo 1 Día 9 (es decir, un ciclo = 21 días)
Número de participantes con la mejor respuesta a la actividad antitumoral de veliparib (ABT-888), un inhibidor oral de PARP, y VX-970, un inhibidor de ATR, en combinación con cisplatino
Periodo de tiempo: 4 ciclos (es decir, un ciclo = 21 días)
La respuesta se evaluó mediante los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1. La respuesta completa (CR) es la desaparición de todas las lesiones diana. La Respuesta Parcial (RP) es al menos una disminución del 30% en la suma de los diámetros de las lesiones diana. La enfermedad progresiva (EP) es un aumento de al menos un 20 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana y la aparición de una o más lesiones nuevas. La enfermedad estable (SD) no es una reducción suficiente para calificar para PR ni un aumento suficiente para calificar para PD.
4 ciclos (es decir, un ciclo = 21 días)

Otras medidas de resultado

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Número de participantes con eventos adversos graves y no graves evaluados según los criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE v5.0)
Periodo de tiempo: Fecha de firma del consentimiento de tratamiento hasta la fecha de finalización del estudio, aproximadamente 6 meses y 20 días, 3 meses y 17 días, 24 meses y 13 días, 9 meses y 8 días, 5 meses y 18 días, 35 meses y 20 días, y 5 meses y 22 días para cada Brazo/Grupo respectivamente.
Este es el número de participantes con eventos adversos graves y no graves evaluados por los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE v5.0). Un evento adverso no grave es cualquier evento médico adverso. Un evento adverso grave es un evento adverso o una sospecha de reacción adversa que resulta en la muerte, una experiencia adversa con el medicamento que pone en peligro la vida, hospitalización, interrupción de la capacidad para realizar las funciones normales de la vida, anomalía congénita/defecto de nacimiento o eventos médicos importantes que ponen en peligro al paciente. o sujeto y puede requerir intervención médica o quirúrgica para prevenir uno de los resultados mencionados anteriormente.
Fecha de firma del consentimiento de tratamiento hasta la fecha de finalización del estudio, aproximadamente 6 meses y 20 días, 3 meses y 17 días, 24 meses y 13 días, 9 meses y 8 días, 5 meses y 18 días, 35 meses y 20 días, y 5 meses y 22 días para cada Brazo/Grupo respectivamente.

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

National Cancer Institute (NCI)

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Enlaces Útiles

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

9 de agosto de 2017

Finalización primaria (Actual)

15 de diciembre de 2020

Finalización del estudio (Actual)

31 de diciembre de 2021

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

30 de marzo de 2016

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

30 de marzo de 2016

Publicado por primera vez (Estimar)

31 de marzo de 2016

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

8 de febrero de 2022

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

14 de enero de 2022

Última verificación

1 de enero de 2022

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • 160087
  • 16-C-0087

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

Sí

Descripción del plan IPD

Compartiremos IPD (datos clínicos) durante el estudio e indefinidamente a través de la suscripción al Sistema de información de investigación biomédica traslacional (BTRIS) y con el permiso del investigador principal del estudio (PI).

Marco de tiempo para compartir IPD

Durante el estudio y de forma indefinida a través de la suscripción al Sistema de información de investigación biomédica traslacional (BTRIS).

Criterios de acceso compartido de IPD

La IPD se compartirá con los investigadores de NIH Intramural que proporcionen una propuesta metodológicamente sólida y cuyo uso propuesto de los datos haya sido aprobado por el PI del estudio, con el fin de lograr los objetivos de las propuestas aprobadas. Las propuestas deben enviarse mediante suscripción al Sistema de Información de Investigación Traslacional Biomédica (BTRIS).

Tipo de información de apoyo para compartir IPD

  • Protocolo de estudio
  • Plan de Análisis Estadístico (SAP)
  • Formulario de consentimiento informado (ICF)

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Sí

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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