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불응성 고형 종양이 있는 사람에게 경구용 PARP 억제제인 ​​벨리파립(ABT-888) 및 ATR 억제제인 ​​VX-970을 시스플라틴과 병용

2022년 1월 14일 업데이트: Alice Chen, M.D., National Cancer Institute (NCI)

난치성 고형암 환자를 대상으로 경구용 PARP 억제제인 ​​벨리파립(ABT-888) 및 ATR 억제제인 ​​VX-970과 시스플라틴 병용요법의 1상 연구

배경:

약물 시스플라틴은 다른 화학요법 약물과 함께 투여될 때 특정 암을 치료합니다. 연구원들은 시스플라틴을 2가지 다른 약물과 결합하면 암세포 성장을 지원하는 단백질을 차단할 수 있다고 생각합니다. 다른 약물은 ABT-888(벨리파립)과 M6620(VX-970)이다. 그들은 이 약물 조합이 암의 성장을 늦추고 안전한지 테스트하기를 원합니다.

목표:

진행성 난치성 고형암 환자에서 VX-970 및 벨리파립과 시스플라틴 병용의 안전성 및 내약성을 테스트합니다. 이러한 약물의 최대 허용 용량을 결정합니다.

적임:

18세 이상인 사람:

  • 치료 후 진행되었거나 치료가 존재하지 않는 고형 종양
  • 정상적인 장기 및 골수 기능

설계:

참가자는 다음과 같이 선별됩니다.

  • 병력
  • 신체검사
  • 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔 또는 자기공명영상(MRI)
  • 혈액 및 소변 검사

참가자는 3주 주기로 연구 약물을 받게 됩니다.

  • 1~2일 동안 정맥 내 시스플라틴
  • VX-970 정맥 2일
  • 6일 동안 하루에 두 번 입으로 벨리파립

각 주기에서 참가자는 5회의 신체 검사와 5회의 혈액 검사를 받게 됩니다.

일부 주기에서 참가자는 CT 스캔 또는 MRI를 받게 됩니다.

1주기에서 참가자는 2회의 종양 생검을 받을 수 있습니다. 바늘로 조직의 작은 조각을 제거합니다.

참가자는 학습 일기를 작성합니다. 그들은 약을 복용할 때와 부작용이 있으면 글을 쓸 것입니다.

참가자는 약물에 내성이 있고 종양이 악화되지 않는 한 연구에 계속 참여할 것입니다.

참가자는 마지막 복용 후 약 한 달 후에 전화를 받게 됩니다.

연구 개요

상태

완전한

정황

개입 / 치료

상세 설명

배경:

  • ATR(Ataxia-telangiectasia-related) 단백질 키나아제는 데옥시리보핵산(DNA) 손상 반응 및 동종 재조합의 중심이며 일련의 인산화 캐스케이드를 활성화하고 세포 주기 정지에서 절정에 이르러 데옥시리보핵산(DNA) 복구 시간을 허용합니다. ATR은 DNA 복구 과정에서 단일 가닥 데옥시리보핵산(ssDNA)에 결합된 p53-RPA(p53-replication protein A) 복합체의 조절을 통해 상동 재조합 복구를 추가로 촉진합니다.
  • 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제-1(PARP-1)은 직접적인 유전독성 스트레스로 인해 또는 이중 가닥 파손 처리 중에 형성된 단일 가닥 파손의 염기 절제 복구에서 중추적인 역할을 합니다. PARP는 또한 조합 활동에 기여할 수 있는 대안적 말단 결합에서 역할을 합니다. PARP-1이 DNA 손상 부위에 결합하면 촉매 활성이 활성화되고 DNA 복구 단백질 모집을 위한 도킹 부위 역할을 하는 폴리(ADP-리보실)화 중합체 사슬이 생성됩니다.
  • 벨리파립(ABT-888)은 유방암 유전자(BRCA) 돌연변이 보인자 및 산발성 삼중음성 유방암 환자에서 시스플라틴과 조합하여 항종양 활성을 강화한다는 임상 증거가 있는 강력한 PARP 1/2 억제제이다.
  • M6620(VX-970)은 강력한 ATR 억제제로, 최대 억제 농도의 절반(IC(50)이 20나노몰이고 DNA 손상 물질과 조합하여 광범위한 세포주에 대한 항종양 활성을 나타냅니다. 전임상 연구에 따르면 M6620(VX-970)은 시스플라틴과 상승 작용하여 DNA 손상 및 항종양 활성을 유도합니다. ATR 억제제 M6620(VX-970)과 함께 PARP 억제제 벨리파립을 추가하면 DNA 복구 손상, BRCA null 표현형 유도 및 시스플라틴의 항종양 활성 강화가 가능합니다.

주요 목표:

-진행성 난치성 고형암 환자에서 M6620(VX-970)과 벨리파립과 시스플라틴 병용요법의 안전성, 내약성 및 최대 허용 용량(MTD)을 확립하기 위해

보조 목표:

  • M6620(VX-970), 벨리파립 및 시스플라틴 조합이 DNA 손상 및 세포사멸 마커에 미치는 영향을 평가하기 위해
  • 조합의 항종양 활성을 평가하기 위해

탐색 목표:

-M6620(VX-970), 벨리파립 및 시스플라틴의 조합에 대한 후천적 내성과 잠재적으로 관련된 종양 게놈 변경 조사

적임:

  • 환자는 생존을 연장하는 것으로 알려진 모든 표준 요법이 전이 환경에서 실패했거나 표준 요법이 존재하지 않는 조직학적으로 확인된 고형 종양을 가지고 있어야 합니다.
  • 환자는 연구에 참여하기 전 3주 이내에 주요 수술, 방사선 또는 화학 요법을 받은 적이 없어야 합니다.
  • 환자는 적절한 장기 기능을 가지고 있어야 합니다.

연구 설계:

  • 처음에 M6620(VX-970)은 각 21일 주기의 2일과 9일에 정맥 투여됩니다. 벨리파립은 각 21일 주기의 1-3일 및 8-10일 동안 하루에 두 번(매 (q)12시간 +/- 1시간) 경구 투여됩니다. 시스플라틴은 각 21일 주기의 1일차(및 용량 수준 3(DL3) 이후 8일차)에 40mg/m^2로 정맥 주사됩니다.
  • 수정안 I(2017년 12월 7일)부터, 최소 6주기 동안 연구를 진행한 환자는 누적 용량을 인정하여 수석 연구원(PI)인 Chen 박사의 재량에 따라 시스플라틴 투여를 보류하거나 중단할 수 있습니다. 시스플라틴 치료에서 보이는 신경독성. 주기 동안 시스플라틴을 투여하지 않으면 해당 주기의 1일과 8일에 M6620(VX-970)을 투여합니다.
  • 시험의 증량 부분은 표준 3+3 디자인을 따를 것이며, 이에 따라 환자는 용량 제한 독성이 관찰될 때까지 3명의 코호트에서 용량을 증량할 것입니다.
  • 최대 내약 용량(MTD)이 설정되면 최대 15명의 추가 환자가 MTD의 확장 단계에 등록됩니다. 필수 종양 생검은 약력학(PD) 종점을 평가하기 위해 확장 단계에서 얻어질 것입니다.

연구 유형

중재적

등록 (실제)

53

단계

  • 1단계

연락처 및 위치

이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.

연구 장소

  • 미국
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, 미국, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, 미국, 02115
        • Dana Farber Cancer Institute
    • Texas
      • Houston, Texas, 미국, 77030-4096
        • MD Anderson Cancer Center

참여기준

연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.

자격 기준

공부할 수 있는 나이

18년 이상 (성인, 고령자)

건강한 자원 봉사자를 받아들입니다

아니

연구 대상 성별

모두

설명

  • 포함 기준:
  • 환자는 생존을 연장하는 것으로 알려진 표준 요법이 전이 환경에서 실패했거나 표준 요법이 존재하지 않는 조직학적으로 확인된 고형 종양을 가지고 있어야 합니다.
  • 실험의 확장 단계 동안 M6620(VX-970) 치료 전후에 종양 생검을 받을 의지와 생검을 받을 수 있는 종양(증가 단계 동안 생검은 선택 사항).
  • 환자는 연구에 참여하기 전에 3주 이상(또는 5 반감기 이상, 둘 중 더 짧은 기간) 화학 요법, 방사선 요법, 수술 또는 생물학적 요법을 완료해야 합니다. 환자는 IND(탐구적 임상시험용 신약)/0상 연구에서 이전에 연구 약물을 투여한 지 2주 이상, 완화 방사선 치료를 받은 지 1주 이상이어야 합니다. 환자는 이전 독성 또는 부작용으로부터 적격 수준으로 회복되어야 합니다.
  • 18세 이상의 연령.
  • Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태가 2 이하입니다.
  • 기대 수명 > 3개월.

  • 환자는 아래에 정의된 바와 같이 정상적인 장기 및 골수 기능을 가지고 있어야 합니다.

    • 1,500/mcL 이상의 절대 호중구 수
    • 10g/dL 이상의 헤모글로빈
    • 100,000/mcL 이상의 혈소판
    • 총 빌리루빈이 1.5 X 기관 정상 상한치 이하
    • 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 혈청 글루탐산 옥살로아세트산 전이효소(SGOT)/알라닌 아미노전이효소(ALT) 간 전이 설정)
    • 기관의 정상 상한치의 1.5배 이하인 크레아티닌

또는

  • 크레아티닌 청소율 60mL/min/1.73 이상 제도적 정상보다 높은 크레아티닌 수치를 가진 환자의 경우 m^2

    • 발달 중인 인간 태아에 대한 M6620(VX-970) 및 벨리파립의 효과는 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유로 그리고 시스플라틴이 기형을 유발하는 것으로 알려져 있기 때문에 가임 여성과 남성은 연구 참여 전, 연구 참여 기간 동안, 그리고 6 연구 치료 완료 후 몇 개월. 여성이 자신 또는 파트너가 이 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우 즉시 담당 의사에게 알려야 합니다. 이 프로토콜에서 치료를 받거나 등록한 남성은 또한 연구 전, 연구 참여 기간 동안, 그리고 연구 제제 투여 완료 후 6개월 동안 적절한 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다.
    • 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 양성 환자는 M6620(VX-970)과의 약동학적 상호작용 가능성 때문에 부적격입니다. 또한, 이러한 피험자는 골수 억제 요법으로 치료할 때 치명적인 감염 위험이 증가합니다.
    • 환자는 전체 정제 또는 캡슐을 삼킬 수 있어야 합니다. 비위 또는 위(G)-튜브 투여는 허용되지 않습니다. 약물을 삼키고, 보유하고, 흡수하는 능력을 손상시키는 위장병은 허용되지 않습니다.
    • 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력.
    • 프로토콜의 확장 단계에서 환자는 생검이 가능한 질병을 가지고 있어야 하며 치료 전후 생검을 받을 의향이 있어야 합니다.
    • 벨리파립을 투여받기 위해서는 헤모글로빈(Hb)이 10.0g/dL 이상이어야 하고 지난 28일 동안 수혈을 하지 않아야 합니다.

제외 기준:

  • 다른 조사 대상자를 받고 있는 환자.
  • 알려진 활동성 뇌 전이 또는 암종성 수막염이 있는 환자는 이 임상 시험에서 제외됩니다. 뇌전이 치료 후 4주 이상 동안 뇌전이 질환 상태가 안정적으로 유지된 환자는 연구책임자의 재량에 따라 참여 자격이 있습니다.
  • 진행 중이거나 치료되지 않은 활동성 감염, 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 통제되지 않은 병발성 질병.
  • 병용 약물을 복용해야 하는 환자는 제외됩니다.
  • 임신한 여성과 모유 수유 중인 여성은 발달 중인 태아에 대한 연구 약물의 영향을 알 수 없기 때문에 이 연구에서 제외되었습니다.
  • 이전에 백금 기반 치료를 받았고 등록 시점에 1등급 이상의 신경독성 또는 이독성이 있는 환자는 연구에 허용되지 않습니다.
  • 발작 이력이 있는 환자는 더 높은 용량의 동물 독성 연구에서 벨리파립과 발작 활동의 연관성으로 인해 프로토콜에 허용되지 않습니다. 항경련제를 복용 중인 환자는 항경련제의 혈장 수치를 낮출 가능성과 발작 활동의 위험 때문에 연구에 허용되지 않습니다.
  • 치료 관련 급성 골수성 백혈병(AML)(t-AML)/골수이형성 증후군(MDS)이 있거나 AML/MDS를 암시하는 특징이 있거나 이전에 동종 골수 이식 또는 이중 제대혈 이식을 받은 적이 있는 환자는 이 약을 투여해서는 안 됩니다. 암 치료 평가 프로그램(CTEP)이 후원하는 벨리파립을 사용한 연구에서 종양학 요법에 이차적인 MDS 및 백혈병 보고로 인해 벨리파립을 받습니다.

여성과 소수자의 포용

모든 인종과 민족 그룹의 남성과 여성 모두 이 실험에 참가할 수 있습니다.

공부 계획

이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.

연구는 어떻게 설계됩니까?

디자인 세부사항

  • 주 목적: 치료
  • 할당: 해당 없음
  • 중재 모델: 단일 그룹 할당
  • 마스킹: 없음(오픈 라벨)

무기와 개입

참가자 그룹 / 팔
개입 / 치료
실험적: M6620 (VX-970)
M6620은 각 21일 주기의 2일과 9일에 정맥주사(IV)됩니다. 벨리파립은 1일 2회(BID) 각 주기의 1-3일 및 8-10일에 경구 투여됩니다. 시스플라틴은 각 주기의 1일(및 용량 수준 3 이후 8일)에 40mg/m^2 IV로 투여됩니다.
의약품: 벨리파립 + VX-970 + 시스플라틴
Ataxia-telangiectasia-related (ATR) protein kinase는 deoxyribonucleic acid (DNA) 손상 반응과 homologous recombination의 중심이며 일련의 인산화 캐스케이드를 활성화하고 DNA 복구 시간을 허용하기 위해 세포주기 정지에서 절정에 이릅니다. 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(PARP)는 직접적인 유전독성 스트레스로 인해 또는 이중 가닥 파손 처리 중에 형성된 단일 가닥 파손의 염기 절단 복구에서 중추적인 역할을 합니다. 전임상 연구에서는 ATR 억제제 M6620(VX-970)이 시스플라틴과 상승 작용하여 DNA 손상 및 항종양 활성을 유도하는 것으로 나타났습니다. VX-970에 PARP 억제제 벨리파립을 추가하면 DNA 복구 손상, 유방암 유전자(BRCA) null 표현형 유도, 시스플라틴의 항종양 활성 강화가 가능합니다.
다른 이름들:
  • ABT-888 + M6620(베르조서팁) + 시스플라티늄

연구는 무엇을 측정합니까?

주요 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
참가자의 5% 이상에서 발생하는 최악의 등급 2 이상 이상 반응이 연구 약물과 적어도 관련 가능성이 있는 참가자 수
기간: 주기 1(즉, 한 주기 = 21일)
부작용은 NCI(National Cancer Institute) CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) 버전 5.0에 의해 평가되었습니다. 2등급은 중등도, 3등급은 중증이거나 의학적으로 중요하지만 즉시 생명을 위협하지는 않으며, 4등급은 생명을 위협합니다.
주기 1(즉, 한 주기 = 21일)

2차 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
치료 후 유도된 RAD51 재조합효소(Rad51), 인산화 히스톤 H2AX(γH2AX), 세린 343(pS343)-니브린(Nbs1) 및 인산화 KRAB 관련 단백질 1(pKAP-1)에서 인산화된 참가자 수
기간: 1주기 1일 및 1주기 9일(즉, 1주기 = 21일)
사이클 1 1일째 및 사이클 1 9일째에 생검을 수집하고 마커 Rad51, γH2AX, pS343-Nbs1 및 pKAP-1을 면역형광 검정(IFA)에 의해 데옥시리보핵산(DNA) 손상 및 세포자멸사에 대해 측정하였다.
1주기 1일 및 1주기 9일(즉, 1주기 = 21일)
경구용 PARP 억제제인 ​​벨리파립(ABT-888) 및 ATR 억제제인 ​​VX-970과 시스플라틴 병용의 항종양 활성에 가장 잘 반응한 참가자 수
기간: 4주기(즉, 1주기 = 21일)
응답은 고형 종양의 응답 평가 기준(RECIST) 버전 1.1에 의해 평가되었습니다. 완전 반응(CR)은 모든 표적 병변이 사라지는 것입니다. 부분 반응(PR)은 표적 병변의 직경 합계가 30% 이상 감소한 것입니다. 진행성 질병(PD)은 표적 병변의 직경과 하나 이상의 새로운 병변의 출현의 합이 최소 20% 증가한 것입니다. 안정적인 질병(SD)은 PR 자격을 얻기 위한 충분한 수축도 PD 자격을 위한 충분한 증가도 아닙니다.
4주기(즉, 1주기 = 21일)

기타 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
이상 반응에 대한 일반 용어 기준(CTCAE v5.0)에 의해 평가된 중대하거나 중대하지 않은 이상 반응이 있는 참가자 수
기간: 약 6개월 20일, 3개월 17일, 24개월 13일, 9개월 8일, 5개월 18일, 35개월 20일, 5개월 각 암/그룹에 대해 각각 22일.
다음은 이상 반응에 대한 일반 용어 기준(CTCAE v5.0)에 의해 평가된 심각한 및 심각하지 않은 이상 반응이 있는 참가자의 수입니다. 심각하지 않은 유해 사례는 예상치 못한 의학적 사건입니다. 심각한 부작용은 사망, 생명을 위협하는 약물 부작용 경험, 입원, 정상적인 생활 기능을 수행하는 능력의 방해, 선천적 기형/선천적 결함 또는 환자를 위험에 빠뜨리는 중요한 의학적 사건을 초래하는 부작용 또는 의심되는 부작용입니다. 또는 주제이며 언급된 이전 결과 중 하나를 방지하기 위해 의료 또는 외과 개입이 필요할 수 있습니다.
약 6개월 20일, 3개월 17일, 24개월 13일, 9개월 8일, 5개월 18일, 35개월 20일, 5개월 각 암/그룹에 대해 각각 22일.

공동 작업자 및 조사자

여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.

스폰서

National Cancer Institute (NCI)

간행물 및 유용한 링크

연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.

일반 간행물

유용한 링크

연구 기록 날짜

이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.

연구 주요 날짜

연구 시작 (실제)

2017년 8월 9일

기본 완료 (실제)

2020년 12월 15일

연구 완료 (실제)

2021년 12월 31일

연구 등록 날짜

최초 제출

2016년 3월 30일

QC 기준을 충족하는 최초 제출

2016년 3월 30일

처음 게시됨 (추정)

2016년 3월 31일

연구 기록 업데이트

마지막 업데이트 게시됨 (실제)

2022년 2월 8일

QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출

2022년 1월 14일

마지막으로 확인됨

2022년 1월 1일

추가 정보

이 연구와 관련된 용어

키워드

추가 관련 MeSH 약관

기타 연구 ID 번호

  • 160087
  • 16-C-0087

개별 참가자 데이터(IPD) 계획

개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?

예

IPD 계획 설명

우리는 BTRIS(Biomedical Translational Research Information System)에 가입하고 연구 책임자(PI)의 허가를 받아 연구 기간 동안 그리고 무기한으로 IPD(임상 데이터)를 공유할 것입니다.

IPD 공유 기간

연구 기간 동안 그리고 BTRIS(Biomedical Translational Research Information System) 가입을 통해 무기한으로 유지됩니다.

IPD 공유 액세스 기준

IPD는 승인된 제안의 목적을 달성하기 위해 방법론적으로 건전한 제안을 제공하고 데이터 사용 제안이 연구 PI에 의해 승인된 NIH 교내 조사자와 공유됩니다. 제안서는 BTRIS(Biomedical Translational Research Information System)에 가입하여 제출해야 합니다.

IPD 공유 지원 정보 유형

  • 연구 프로토콜
  • 통계 분석 계획(SAP)
  • 정보에 입각한 동의서(ICF)

약물 및 장치 정보, 연구 문서

미국 FDA 규제 의약품 연구

예

미국 FDA 규제 기기 제품 연구

아니

이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .

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