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Veliparib (ABT-888), un inhibiteur oral de PARP, et VX-970, un inhibiteur d'ATR, en association avec le cisplatine chez les personnes atteintes de tumeurs solides réfractaires

14 janvier 2022 mis à jour par: Alice Chen, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Étude de phase I sur le véliparib (ABT-888), un inhibiteur oral de la PARP, et le VX-970, un inhibiteur de l'ATR en association avec le cisplatine chez des patients atteints de tumeurs solides réfractaires

Arrière-plan:

Le médicament cisplatine traite certains cancers lorsqu'il est administré avec d'autres agents chimiothérapeutiques. Les chercheurs pensent que la combinaison de cisplatine avec 2 autres médicaments pourrait bloquer les protéines qui soutiennent la croissance des cellules cancéreuses. Les autres médicaments sont ABT-888 (véliparib) et M6620 (VX-970). Ils veulent tester si cette combinaison de médicaments ralentit la croissance du cancer et est sans danger.

Objectifs:

Tester l'innocuité et la tolérabilité du VX-970 et du véliparib combinés au cisplatine chez les personnes atteintes de tumeurs solides réfractaires avancées. Déterminer la dose maximale tolérée de ces médicaments.

Admissibilité:

Les personnes âgées de 18 ans et plus avec :

  • Tumeurs solides ayant progressé après traitement ou pour lesquelles aucun traitement n'existe
  • Fonction normale des organes et de la moelle

Conception:

Les participants seront sélectionnés avec :

  • Antécédents médicaux
  • Examen physique
  • Tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM)
  • Analyses de sang et d'urine

Les participants recevront les médicaments à l'étude par cycles de 3 semaines :

  • Cisplatine dans une veine sur 1 ou 2 jours
  • VX-970 dans une veine pendant 2 jours
  • Véliparib par voie orale 2 fois par jour pendant 6 jours

Dans chaque cycle, les participants auront 5 examens physiques et des tests sanguins 5 fois.

Dans certains cycles, les participants auront des tomodensitogrammes ou des IRM.

Au cycle 1, les participants peuvent avoir 2 biopsies tumorales. Un petit morceau de tissu est prélevé à l'aide d'une aiguille.

Les participants tiendront un journal d'étude. Ils écriront quand ils prendront les médicaments et s'ils auront des effets secondaires.

Les participants resteront dans l'étude tant qu'ils tolèrent les médicaments et que leurs tumeurs ne s'aggravent pas.

Les participants recevront un appel téléphonique environ un mois après leur dernière dose.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Arrière-plan:

  • La protéine kinase liée à l'ataxie-télangiectasie (ATR) est au cœur de la réponse aux dommages de l'acide désoxyribonucléique (ADN) et de la recombinaison homologue, activant une série de cascades de phosphorylation, aboutissant à l'arrêt du cycle cellulaire pour laisser le temps à la réparation de l'acide désoxyribonucléique (ADN). L'ATR facilite en outre la réparation par recombinaison homologue en modulant le complexe p53-protéine A de réplication (p53-RPA) lié à l'acide désoxyribonucléique simple brin (ssDNA) pendant le processus de réparation de l'ADN.
  • La poly (ADP-ribose) polymérase-1 (PARP-1) joue un rôle central dans la réparation par excision de base des cassures simple brin formées soit en raison d'un stress génotoxique direct, soit lors du traitement des cassures double brin. PARP joue également un rôle dans la jonction d'extrémités alternatives, ce qui peut contribuer à l'activité de combinaison. La liaison de PARP-1 aux sites de dommages à l'ADN entraîne l'activation de son activité catalytique et la génération de chaînes de polymères poly (ADP-ribosyl)és, qui servent de sites d'amarrage pour le recrutement des protéines de réparation de l'ADN.
  • Le véliparib (ABT-888) est un puissant inhibiteur de PARP 1/2 avec des preuves cliniques de potentialisation de l'activité antitumorale en association avec le cisplatine chez les porteuses de la mutation du gène du cancer du sein (BRCA) et les patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif sporadique.
  • M6620 (VX-970) est un puissant inhibiteur de l'ATR, avec une concentration inhibitrice à moitié maximale (CI(50) de 20 nanomolaires et une activité antitumorale sur une large gamme de lignées cellulaires en combinaison avec des agents endommageant l'ADN. Des études précliniques montrent que le M6620 (VX-970) agit en synergie avec le cisplatine pour induire des dommages à l'ADN et une activité antitumorale. L'ajout de l'inhibiteur de PARP véliparib à l'inhibiteur d'ATR M6620 (VX-970) permet une altération de la réparation de l'ADN, l'induction d'un phénotype BRCA nul et la potentialisation de l'activité antitumorale du cisplatine.

Objectif principal:

-Établir l'innocuité, la tolérabilité et la dose maximale tolérée (DMT) de l'association de M6620 (VX-970) et de véliparib en association avec le cisplatine chez les patients atteints de tumeurs solides réfractaires avancées

Objectifs secondaires :

  • Évaluer l'effet de l'association du M6620 (VX-970), du véliparib et du cisplatine sur les marqueurs des dommages à l'ADN et de l'apoptose
  • Pour évaluer l'activité antitumorale de la combinaison

Objectif exploratoire :

-Pour étudier les altérations génomiques tumorales potentiellement associées à la résistance acquise à la combinaison de M6620 (VX-970), véliparib et cisplatine

Admissibilité:

  • Les patients doivent avoir des tumeurs solides histologiquement confirmées pour lesquelles tous les traitements standard connus pour prolonger la survie ont échoué dans le cadre métastatique, ou pour lesquels les traitements standard n'existent pas
  • Les patients ne doivent avoir subi aucune intervention chirurgicale majeure, radiothérapie ou chimiothérapie dans les 3 semaines précédant leur entrée dans l'étude
  • Les patients doivent avoir une fonction organique adéquate

Étudier le design:

  • Initialement, le M6620 (VX-970) sera administré par voie intraveineuse les jours 2 et 9 de chaque cycle de 21 jours. Veliparib sera administré par voie orale deux fois par jour (toutes les (q)12 heures +/- 1 heure) pendant les jours 1 à 3 et 8 à 10 de chaque cycle de 21 jours. Le cisplatine sera administré à raison de 40 mg/m^2 par voie intraveineuse le jour 1 (et le jour 8 à partir du niveau de dose 3 (DL3)) de chaque cycle de 21 jours.
  • À compter de l'amendement I (12/7/2017), les patients qui ont été à l'étude pendant au moins 6 cycles peuvent voir l'administration de cisplatine suspendue ou interrompue à la discrétion du chercheur principal (PI), le Dr Chen, en reconnaissance de l'effet cumulatif neurotoxicité observée avec le traitement au cisplatine. Si le cisplatine n'est pas administré au cours d'un cycle, M6620 (VX-970) sera administré les jours 1 et 8 de ce cycle.
  • La partie d'escalade de l'essai suivra une conception standard 3 + 3, dans laquelle les patients recevront une augmentation de la dose par cohortes de 3 jusqu'à ce qu'une toxicité limitant la dose soit observée
  • Une fois la dose maximale tolérée (MTD) établie, jusqu'à 15 patients supplémentaires seront inscrits à une phase d'expansion à la MTD. Des biopsies tumorales obligatoires seront obtenues dans la phase d'expansion pour évaluer les paramètres pharmacodynamiques (PD)

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

53

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02115
        • Dana Farber Cancer Institute
    • Texas
      • Houston, Texas, États-Unis, 77030-4096
        • MD Anderson Cancer Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

  • CRITÈRE D'INTÉGRATION:
  • Les patients doivent avoir des tumeurs solides histologiquement confirmées pour lesquelles le traitement standard connu pour prolonger la survie a échoué dans le cadre métastatique ou pour lesquels les traitements standard n'existent pas.
  • Tumeur pouvant faire l'objet d'une biopsie et volonté de subir des biopsies tumorales avant et après le traitement au M6620 (VX-970) pendant la phase d'expansion de l'essai (biopsies facultatives pendant la phase d'escalade).
  • Les patients doivent avoir terminé toute chimiothérapie, radiothérapie, chirurgie ou thérapie biologique supérieure ou égale à 3 semaines (ou supérieure ou égale à 5 demi-vies, selon la plus courte) avant d'entrer dans l'étude. Les patients doivent être supérieurs ou égaux à 2 semaines depuis toute administration antérieure d'un médicament à l'étude dans une étude exploratoire de nouveau médicament expérimental (IND)/Phase 0 et supérieurs ou égaux à 1 semaine depuis toute radiothérapie palliative. Les patients doivent avoir récupéré aux niveaux d'éligibilité suite à une toxicité antérieure ou à des événements indésirables.
  • Âge supérieur ou égal à 18 ans.
  • Statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inférieur ou égal à 2.
  • Espérance de vie > 3 mois.

  • Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

    • nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 1 500/mcL
    • hémoglobine supérieure ou égale à 10 g/dL
    • plaquettes supérieures ou égales à 100 000/mcL
    • bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5 X la limite supérieure institutionnelle de la normale
    • Aspartate aminotransférase (AST) Transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT)/alanine aminotransférase (ALT) Transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT) inférieure ou égale à 1,5 X la limite supérieure de la normale institutionnelle (OR < 3 X la limite supérieure de la normale (LSN) dans le mise en place de métastases hépatiques)
    • créatinine inférieure ou égale à 1,5 X la limite supérieure institutionnelle de la normale

OU

  • clairance de la créatinine supérieure ou égale à 60 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle

    • Les effets du M6620 (VX-970) et du véliparib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que le cisplatine est connu pour être tératogène, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 6 heures. mois après avoir terminé le traitement de l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant 6 mois après la fin de l'administration des agents de l'étude.
    • Les sujets positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le M6620 (VX-970). De plus, ces sujets présentent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par un traitement suppresseur de moelle.
    • Les patients doivent être capables d'avaler des comprimés ou des gélules entières. L'administration par sonde nasogastrique ou gastrique (G) n'est pas autorisée. Toute maladie gastro-intestinale qui altérerait la capacité d'avaler, de retenir ou d'absorber le médicament n'est pas autorisée.
    • Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
    • Au cours de la phase d'expansion du protocole, les patients doivent avoir une maladie se prêtant à une biopsie et être disposés à subir des biopsies avant et après le traitement.
    • Les patients doivent avoir un taux d'hémoglobine (Hb) supérieur ou égal à 10,0 g/dL et n'avoir reçu aucune transfusion sanguine au cours des 28 derniers jours pour recevoir du Véliparib.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

  • Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
  • Les patients présentant des métastases cérébrales actives connues ou une méningite carcinomateuse sont exclus de cet essai clinique. Les patients dont l'état de la maladie métastatique cérébrale est resté stable pendant une période supérieure ou égale à 4 semaines après le traitement des métastases cérébrales sont éligibles pour participer à la discrétion de l'investigateur principal.
  • Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active non traitée, ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
  • Les patients devant prendre l'un des médicaments concomitants sont exclus.
  • Les femmes enceintes et les femmes qui allaitent sont exclues de cette étude car les effets des médicaments à l'étude sur le fœtus en développement sont inconnus.
  • Les patients qui ont déjà reçu un traitement à base de platine et qui présentent une neurotoxicité ou une ototoxicité de grade 1 au moment de l'inscription ne seront pas autorisés à participer à l'étude.
  • Les patients ayant des antécédents de convulsions ne seront pas autorisés sur le protocole en raison de l'association du véliparib à l'activité convulsive dans les études de toxicologie animale à des doses plus élevées. Les patients prenant des anticonvulsivants ne seront pas autorisés à participer à l'étude en raison du potentiel de diminution des taux plasmatiques d'anticonvulsivants et du risque d'activité convulsive.
  • Les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) liée au traitement (LMA-t)/syndromes myélodysplasiques (SMD), ou présentant des caractéristiques évocatrices de LMA/SMD, ou qui ont déjà subi une allogreffe de moelle osseuse ou une double greffe de sang de cordon ombilical, ne doivent pas recevoir du Veliparib en raison de rapports de SMD et de leucémie secondaires à un traitement oncologique dans le cadre d'études sponsorisées par le Programme d'évaluation des traitements contre le cancer (CTEP) utilisant du Veliparib.

INCLUSION des FEMMES et des MINORITÉS

Les hommes et les femmes de toutes races et groupes ethniques sont éligibles pour cet essai.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: M6620 (VX-970)
M6620 sera administré par voie intraveineuse (IV) les jours 2 et 9 de chaque cycle de 21 jours ; Veliparib sera administré par voie orale deux fois par jour (BID) les jours 1 à 3 et 8 à 10 de chaque cycle ; Le cisplatine sera administré à raison de 40 mg/m^2 IV le jour 1 (et le jour 8 à partir du niveau de dose 3) de chaque cycle
Médicament: Véliparib + VX-970 + Cisplatine
La protéine kinase liée à l'ataxie-télangiectasie (ATR) est au cœur de la réponse aux dommages de l'acide désoxyribonucléique (ADN) et de la recombinaison homologue, activant une série de cascades de phosphorylation, aboutissant à l'arrêt du cycle cellulaire pour laisser le temps à la réparation de l'ADN. La poly (ADP-ribose) polymérase (PARP) joue un rôle central dans la réparation par excision de base des cassures simple brin formées soit en raison d'un stress génotoxique direct, soit lors du traitement des cassures double brin. Des études précliniques montrent que l'inhibiteur d'ATR M6620 (VX-970) agit en synergie avec le cisplatine pour induire des dommages à l'ADN et une activité antitumorale. L'ajout de l'inhibiteur de PARP véliparib au VX-970 permet une altération de la réparation de l'ADN, l'induction d'un phénotype nul du gène du cancer du sein (BRCA) et la potentialisation de l'activité antitumorale du cisplatine.
Autres noms:
  • ABT-888 + M6620 (berzosertib) + Cisplatine

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants présentant les pires événements indésirables de grade 2 ou supérieur survenant chez > 5 % des participants au moins éventuellement liés aux médicaments à l'étude
Délai: Cycle 1 (c.-à-d. un cycle = 21 jours)
Les événements indésirables ont été évalués par la version 5.0 des Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI). Le grade 2 est modéré, le grade 3 est grave ou médicalement significatif mais ne met pas immédiatement la vie en danger, et le grade 4 met la vie en danger.
Cycle 1 (c.-à-d. un cycle = 21 jours)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants avec la recombinase RAD51 (Rad51), l'histone phosphorylée H2AX (γH2AX), phosphorylée à la sérine 343 (pS343)-nibrine (Nbs1) et la protéine 1 associée au KRAB phosphorylée (pKAP-1) induite après le traitement
Délai: Cycle 1 Jour 1 et Cycle 1 Jour 9 (c'est-à-dire un cycle = 21 jours)
Des biopsies ont été prélevées au cycle 1 jour 1 et au cycle 1 jour 9 et les marqueurs Rad51, γH2AX, pS343-Nbs1 et pKAP-1 ont été mesurés pour les dommages à l'acide désoxyribonucléique (ADN) et l'apoptose par des tests d'immunofluorescence (IFA).
Cycle 1 Jour 1 et Cycle 1 Jour 9 (c'est-à-dire un cycle = 21 jours)
Nombre de participants avec une meilleure réponse à l'activité antitumorale du véliparib (ABT-888), un inhibiteur oral de PARP, et du VX-970, un inhibiteur d'ATR, en association avec le cisplatine
Délai: 4 cycles (c'est-à-dire un cycle = 21 jours)
La réponse a été évaluée par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1. La réponse complète (RC) est la disparition de toutes les lésions cibles. La réponse partielle (RP) est une diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles. La maladie progressive (MP) est une augmentation d'au moins 20 % de la somme des diamètres des lésions cibles et l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions. La maladie stable (SD) n'est ni une diminution suffisante pour se qualifier pour la RP ni une augmentation suffisante pour se qualifier pour la PD.
4 cycles (c'est-à-dire un cycle = 21 jours)

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants présentant des événements indésirables graves et non graves évalués selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE v5.0)
Délai: Date de la signature du consentement au traitement à la date hors étude, environ 6 mois et 20 jours, 3 mois et 17 jours, 24 mois et 13 jours, 9 mois et 8 jours, 5 mois et 18 jours, 35 mois et 20 jours, et 5 mois et 22 jours pour chaque bras/groupe respectivement.
Voici le nombre de participants présentant des événements indésirables graves et non graves évalués par les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE v5.0). Un événement indésirable non grave est tout événement médical indésirable. Un événement indésirable grave est un événement indésirable ou un effet indésirable suspecté qui entraîne la mort, une expérience médicamenteuse indésirable potentiellement mortelle, une hospitalisation, une perturbation de la capacité à mener des fonctions vitales normales, une anomalie congénitale/malformation congénitale ou des événements médicaux importants qui mettent en danger le patient. ou sujet et peut nécessiter une intervention médicale ou chirurgicale pour prévenir l'un des résultats précédents mentionnés.
Date de la signature du consentement au traitement à la date hors étude, environ 6 mois et 20 jours, 3 mois et 17 jours, 24 mois et 13 jours, 9 mois et 8 jours, 5 mois et 18 jours, 35 mois et 20 jours, et 5 mois et 22 jours pour chaque bras/groupe respectivement.

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Cancer Institute (NCI)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

9 août 2017

Achèvement primaire (Réel)

15 décembre 2020

Achèvement de l'étude (Réel)

31 décembre 2021

Dates d'inscription aux études

Première soumission

30 mars 2016

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

30 mars 2016

Première publication (Estimation)

31 mars 2016

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

8 février 2022

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

14 janvier 2022

Dernière vérification

1 janvier 2022

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 160087
  • 16-C-0087

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Oui

Description du régime IPD

Nous partagerons les IPD (données cliniques) pendant l'étude et indéfiniment via un abonnement au système d'information sur la recherche translationnelle biomédicale (BTRIS) et avec l'autorisation de l'investigateur principal (PI) de l'étude.

Délai de partage IPD

Pendant l'étude et indéfiniment via un abonnement au système d'information sur la recherche translationnelle biomédicale (BTRIS).

Critères d'accès au partage IPD

L'IPD sera partagé avec les chercheurs intra-muros du NIH qui fournissent une proposition méthodologiquement solide et dont l'utilisation proposée des données a été approuvée par le PI de l'étude, dans le but d'atteindre les objectifs des propositions approuvées. Les propositions doivent être soumises via un abonnement au système d'information sur la recherche translationnelle biomédicale (BTRIS).

Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD

  • Protocole d'étude
  • Plan d'analyse statistique (PAS)
  • Formulaire de consentement éclairé (ICF)

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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