Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Велипариб (ABT-888), пероральный ингибитор PARP, и VX-970, ингибитор ATR, в комбинации с цисплатином у людей с рефрактерными солидными опухолями

14 января 2022 г. обновлено: Alice Chen, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Фаза I исследования велипариба (ABT-888), перорального ингибитора PARP, и VX-970, ингибитора ATR, в комбинации с цисплатином у пациентов с рефрактерными солидными опухолями

Фон:

Препарат цисплатин лечит некоторые виды рака при приеме с другими химиотерапевтическими препаратами. Исследователи считают, что сочетание цисплатина с двумя другими препаратами может блокировать белки, поддерживающие рост раковых клеток. Другими препаратами являются ABT-888 (велипариб) и M6620 (VX-970). Они хотят проверить, замедляет ли эта комбинация лекарств рост рака и является ли она безопасной.

Цели:

Проверить безопасность и переносимость VX-970 и велипариба в сочетании с цисплатином у людей с прогрессирующими рефрактерными солидными опухолями. Определить максимально переносимую дозу этих препаратов.

Право на участие:

Люди в возрасте 18 лет и старше с:

  • Солидные опухоли, которые прогрессировали после лечения или для которых не существует лечения
  • Нормальная функция органов и костного мозга

Дизайн:

Участников будут проверять:

  • История болезни
  • Физический осмотр
  • Компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ)
  • Анализы крови и мочи

Участники будут получать исследуемые препараты 3-недельными циклами:

  • Цисплатин в вену 1 или 2 дня
  • VX-970 в вену на 2 дня
  • Велипариб перорально 2 раза в день в течение 6 дней.

В каждом цикле участники пройдут 5 медосмотров и 5 раз пройдут анализы крови.

В некоторых циклах участники будут проходить компьютерную томографию или магнитно-резонансную томографию.

В цикле 1 у участников может быть 2 биопсии опухоли. С помощью иглы удаляют небольшой кусочек ткани.

Участники будут вести учебный дневник. Они напишут, когда принимают лекарства и есть ли у них побочные эффекты.

Участники останутся в исследовании до тех пор, пока они переносят лекарства и состояние их опухолей не ухудшается.

Участникам позвонят по телефону примерно через месяц после последней дозы.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Фон:

  • Связанная с атаксией-телеангиэктазией (ATR) протеинкиназа занимает центральное место в реакции на повреждение дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и гомологичной рекомбинации, активируя ряд каскадов фосфорилирования, завершающихся остановкой клеточного цикла, чтобы дать время для восстановления дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). ATR дополнительно способствует репарации гомологичной рекомбинации за счет модуляции комплекса p53-репликативный белок A (p53-RPA), связанного с одноцепочечной дезоксирибонуклеиновой кислотой (оцДНК) в процессе репарации ДНК.
  • Поли(АДФ-рибоза) полимераза-1 (PARP-1) играет ключевую роль в эксцизионной репарации одноцепочечных разрывов, образовавшихся либо из-за прямого генотоксического стресса, либо во время процессинга двухцепочечных разрывов. PARP также играет роль в альтернативном соединении концов, что может способствовать комбинированной активности. Связывание PARP-1 с участками повреждения ДНК приводит к активации его каталитической активности и образованию цепей поли(АДФ-рибозил)ированных полимеров, которые служат сайтами стыковки для рекрутирования белков репарации ДНК.
  • Велипариб (ABT-888) является мощным ингибитором PARP 1/2 с клиническими данными о потенцировании противоопухолевой активности в комбинации с цисплатином у носителей мутации гена рака молочной железы (BRCA) и у пациентов со спорадическим тройным негативным раком молочной железы.
  • M6620 (VX-970) является мощным ингибитором ATR с половинной максимальной ингибирующей концентрацией (IC(50) 20 наномолей и противоопухолевой активностью в широком диапазоне клеточных линий в сочетании с агентами, повреждающими ДНК. Доклинические исследования показывают, что M6620 (VX-970) взаимодействует с цисплатином, вызывая повреждение ДНК и противоопухолевую активность. Добавление ингибитора PARP велипариба к ингибитору ATR M6620 (VX-970) позволяет нарушить репарацию ДНК, вызвать нулевой фенотип BRCA и усилить противоопухолевую активность цисплатина.

Основная цель:

-Установить безопасность, переносимость и максимально переносимую дозу (MTD) комбинации M6620 (VX-970) и велипариба в сочетании с цисплатином у пациентов с прогрессирующими рефрактерными солидными опухолями.

Второстепенные цели:

  • Оценить влияние комбинации M6620 (VX-970), велипариба и цисплатина на маркеры повреждения ДНК и апоптоза.
  • Для оценки противоопухолевой активности комбинации

Исследовательская цель:

-Изучить геномные изменения опухоли, потенциально связанные с приобретенной устойчивостью к комбинации M6620 (VX-970), велипариба и цисплатина.

Право на участие:

  • Пациенты должны иметь гистологически подтвержденные солидные опухоли, для которых все стандартные методы лечения, которые, как известно, продлевают выживаемость, оказались неэффективными в условиях метастазирования или для которых не существует стандартных методов лечения.
  • Пациенты не должны подвергаться серьезным хирургическим вмешательствам, лучевой или химиотерапии в течение 3 недель до включения в исследование.
  • Пациенты должны иметь адекватную функцию органов

Дизайн исследования:

  • Первоначально M6620 (VX-970) будет вводиться внутривенно на 2 и 9 дни каждого 21-дневного цикла. Велипариб будет вводиться перорально два раза в день (каждые (q) 12 часов +/- 1 час) в дни 1-3 и 8-10 каждого 21-дневного цикла. Цисплатин будет вводиться в дозе 40 мг/м^2 внутривенно в 1-й день (и 8-й день, начиная с уровня дозы 3 (DL3) и далее) каждого 21-дневного цикла.
  • В соответствии с Поправкой I (7 декабря 2017 г.) пациентам, участвовавшим в исследовании не менее 6 циклов, может быть отложено или прекращено введение цисплатина по усмотрению главного исследователя (ИП), доктора Чена, с учетом кумулятивного эффекта. нейротоксичность, наблюдаемая при лечении цисплатином. Если цисплатин не вводится во время цикла, M6620 (VX-970) будет вводиться в дни 1 и 8 этого цикла.
  • Нарастающая часть исследования будет следовать стандартной схеме 3+3, при которой пациентам будут повышать дозу в когортах по 3 человека до тех пор, пока не будет наблюдаться ограничивающая дозу токсичность.
  • Как только будет установлена ​​максимально переносимая доза (MTD), до 15 дополнительных пациентов будут включены в фазу расширения на MTD. Обязательные биопсии опухоли будут получены на этапе расширения для оценки фармакодинамических (PD) конечных точек.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

53

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02115
        • Dana Farber Cancer Institute
    • Texas
      • Houston, Texas, Соединенные Штаты, 77030-4096
        • MD Anderson Cancer Center

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

  • КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
  • Пациенты должны иметь гистологически подтвержденные солидные опухоли, для которых стандартная терапия, которая, как известно, продлевает выживаемость, оказалась неэффективной в условиях метастазирования или для которых не существует стандартных методов лечения.
  • Опухоль, поддающаяся биопсии, и готовность пройти биопсию опухоли до и после лечения M6620 (VX-970) на этапе расширения исследования (биопсия необязательна на этапе расширения).
  • Пациенты должны пройти любую химиотерапию, лучевую терапию, хирургическое вмешательство или биологическую терапию, превышающую или равную 3 неделям (или превышающую или равную 5 периодам полувыведения, в зависимости от того, что короче) до включения в исследование. Пациенты должны быть больше или равны 2 неделям с момента любого предшествующего введения исследуемого препарата в рамках исследовательского исследования нового лекарственного средства (IND)/фазы 0 и больше или равны 1 неделе после любой паллиативной лучевой терапии. Пациенты должны восстановиться до приемлемого уровня после предшествующей токсичности или нежелательных явлений.
  • Возраст больше или равен 18 годам.
  • Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) меньше или равен 2.
  • Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев.

  • Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

    • абсолютное количество нейтрофилов больше или равно 1500/мкл
    • гемоглобин больше или равен 10 г/дл
    • тромбоциты больше или равны 100 000/мкл
    • общий билирубин меньше или равен 1,5-кратному установленному верхнему пределу нормы
    • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) Сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT)/аланинаминотрансфераза (ALT) Сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза (SGPT) меньше или равна 1,5-кратному установленному верхнему пределу нормы (OR < 3-кратному верхнему пределу нормы (ULN) в установка метастазов в печень)
    • креатинин меньше или равен 1,5-кратному установленному верхнему пределу нормы

ИЛИ

  • клиренс креатинина больше или равен 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения

    • Влияние M6620 (VX-970) и велипариба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также поскольку известно, что цисплатин обладает тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 6 лет. месяцев после завершения исследуемого лечения. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до начала исследования, в течение всего периода участия в исследовании и в течение 6 месяцев после завершения введения исследуемых препаратов.
    • Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные субъекты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с M6620 (VX-970). Кроме того, эти субъекты подвергаются повышенному риску смертельных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией.
    • Пациенты должны иметь возможность проглатывать целые таблетки или капсулы. Назогастральный или желудочный (G) зонд не допускается. Любые заболевания желудочно-кишечного тракта, которые нарушают способность глотать, удерживать или всасывать лекарство, не допускаются.
    • Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
    • На этапе расширения протокола у пациентов должно быть заболевание, поддающееся биопсии, и они должны быть готовы пройти биопсию до и после лечения.
    • Пациенты должны иметь более или равно 10,0 г/дл гемоглобина (Hb) и не переливать кровь в течение последних 28 дней, чтобы получить Велипариб.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

  • Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты.
  • Пациенты с известными активными метастазами в головной мозг или карциноматозным менингитом исключаются из этого клинического исследования. Пациенты, чей статус метастазов в головной мозг оставался стабильным в течение более или равного 4 неделям после лечения метастазов в головной мозг, имеют право участвовать по усмотрению главного исследователя.
  • Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную нелеченную инфекцию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
  • Исключаются пациенты, которым необходимо принимать какое-либо из сопутствующих лекарств.
  • Беременные женщины и женщины, кормящие грудью, исключаются из этого исследования, поскольку влияние исследуемых препаратов на развивающийся плод неизвестно.
  • Пациенты, ранее проходившие терапию препаратами платины и имеющие на момент включения нейротоксичность или ототоксичность > 1 степени, не будут допущены к участию в исследовании.
  • Пациенты с судорогами в анамнезе не будут допущены к протоколу из-за ассоциации велипариба с судорожной активностью в токсикологических исследованиях на животных при более высоких дозах. Пациенты, принимающие противосудорожные препараты, не будут допущены к участию в исследовании из-за потенциального снижения уровня противосудорожных препаратов в плазме и риска судорожной активности.
  • Пациентам с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) (t-ОМЛ)/миелодиспластическим синдромом (МДС), связанным с лечением, или с признаками, указывающими на ОМЛ/МДС, или у которых ранее была аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови, не следует получать Велипариб из-за сообщений о МДС и лейкемии, вторичной по отношению к онкологической терапии, в исследованиях, спонсируемых Программой оценки терапии рака (CTEP), с использованием Велипариба.

ВКЛЮЧЕНИЕ ЖЕНЩИН И МЕНЬШИНСТВ

Право на участие в этом испытании имеют как мужчины, так и женщины всех рас и этнических групп.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: M6620 (VX-970)
М6620 будет вводиться внутривенно (в/в) на 2 и 9 дни каждого 21-дневного цикла; Велипариб будет вводиться перорально два раза в день (два раза в день) в дни 1-3 и 8-10 каждого цикла; Цисплатин будет вводиться в дозе 40 мг/м^2 в/в в 1-й день (и 8-й день, начиная с уровня дозы 3) каждого цикла.
Лекарство: Велипариб + VX-970 + Цисплатин
Связанная с атаксией-телеангиэктазией (ATR) протеинкиназа занимает центральное место в реакции на повреждение дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и гомологичной рекомбинации, активируя ряд каскадов фосфорилирования, завершающихся остановкой клеточного цикла, что дает время для восстановления ДНК. Поли(АДФ-рибоза) полимераза (PARP) играет ключевую роль в репарации одноцепочечных разрывов путем эксцизии оснований, образовавшихся либо из-за прямого генотоксического стресса, либо во время процессинга двухцепочечных разрывов. Доклинические исследования показывают, что ингибитор ATR M6620 (VX-970) взаимодействует с цисплатином, вызывая повреждение ДНК и противоопухолевую активность. Добавление ингибитора PARP велипариба к VX-970 делает возможным нарушение репарации ДНК, индукцию нулевого фенотипа гена рака молочной железы (BRCA) и усиление противоопухолевой активности цисплатина.
Другие имена:
  • АБТ-888 + М6620 (берзосертиб) + цисплатин

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество участников с наихудшими нежелательными явлениями 2-й степени или выше, возникшими у >5% участников, по крайней мере, возможно, связанными с исследуемыми препаратами
Временное ограничение: Цикл 1 (т.е. один цикл = 21 день)
Нежелательные явления оценивались в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) версии 5.0 Национального института рака (NCI). Степень 2 — умеренная, степень 3 — тяжелая или значимая с медицинской точки зрения, но не угрожающая жизни, а степень 4 — опасная для жизни.
Цикл 1 (т.е. один цикл = 21 день)

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество участников с рекомбиназой RAD51 (Rad51), фосфорилированным гистоном H2AX (γH2AX), фосфорилированным серином 343 (pS343)-нибрином (Nbs1) и фосфорилированным KRAB-ассоциированным белком 1 (pKAP-1), индуцированными после лечения
Временное ограничение: Цикл 1, день 1, и цикл 1, день 9 (т. е. один цикл = 21 день).
Биопсии собирали в день 1 цикла 1 и день 9 цикла 1, а маркеры Rad51, γH2AX, pS343-Nbs1 и pKAP-1 измеряли на предмет повреждения дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК) и апоптоза с помощью иммунофлуоресцентного анализа (IFA).
Цикл 1, день 1, и цикл 1, день 9 (т. е. один цикл = 21 день).
Количество участников с лучшим ответом на противоопухолевую активность велипариба (ABT-888), перорального ингибитора PARP, и VX-970, ингибитора ATR, в комбинации с цисплатином
Временное ограничение: 4 цикла (т.е. один цикл = 21 день)
Ответ оценивали с помощью критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1. Полный ответ (CR) — это исчезновение всех поражений-мишеней. Частичный ответ (PR) представляет собой уменьшение суммы диаметров пораженных участков не менее чем на 30 %. Прогрессирующее заболевание (PD) представляет собой увеличение суммы диаметров целевых поражений не менее чем на 20% и появление одного или нескольких новых поражений. Стабильное заболевание (SD) не является ни достаточным уменьшением, чтобы квалифицировать PR, ни достаточным увеличением, чтобы квалифицировать PD.
4 цикла (т.е. один цикл = 21 день)

Другие показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество участников с серьезными и несерьезными нежелательными явлениями, оцененными по общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE v5.0)
Временное ограничение: Дата подписания согласия на лечение до начала исследования, приблизительно 6 месяцев и 20 дней, 3 месяца и 17 дней, 24 месяца и 13 дней, 9 месяцев и 8 дней, 5 месяцев и 18 дней, 35 месяцев и 20 дней, 5 месяцев и 22 дня для каждой руки/группы соответственно.
Здесь представлено количество участников с серьезными и несерьезными нежелательными явлениями, оцененное в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE v5.0). Несерьезным нежелательным явлением является любое неблагоприятное медицинское явление. Серьезным нежелательным явлением является нежелательное явление или подозреваемая нежелательная реакция, которая приводит к смерти, опасному для жизни нежелательному приему лекарств, госпитализации, нарушению способности вести нормальную жизнедеятельность, врожденной аномалии/врожденному дефекту или важным медицинским событиям, которые подвергают опасности пациента. или субъекта, и может потребоваться медицинское или хирургическое вмешательство для предотвращения одного из упомянутых выше исходов.
Дата подписания согласия на лечение до начала исследования, приблизительно 6 месяцев и 20 дней, 3 месяца и 17 дней, 24 месяца и 13 дней, 9 месяцев и 8 дней, 5 месяцев и 18 дней, 35 месяцев и 20 дней, 5 месяцев и 22 дня для каждой руки/группы соответственно.

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

National Cancer Institute (NCI)

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Полезные ссылки

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

9 августа 2017 г.

Первичное завершение (Действительный)

15 декабря 2020 г.

Завершение исследования (Действительный)

31 декабря 2021 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

30 марта 2016 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

30 марта 2016 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

31 марта 2016 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

8 февраля 2022 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

14 января 2022 г.

Последняя проверка

1 января 2022 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 160087
  • 16-C-0087

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

Да

Описание плана IPD

Мы будем делиться IPD (клиническими данными) во время исследования и в течение неопределенного времени посредством подписки на Информационную систему биомедицинских трансляционных исследований (BTRIS) и с разрешения главного исследователя исследования (PI).

Сроки обмена IPD

Во время исследования и бессрочно посредством подписки на Информационную систему биомедицинских трансляционных исследований (BTRIS).

Критерии совместного доступа к IPD

IPD будет передан исследователям NIH Intramural, которые предоставят методологически обоснованное предложение и чье предлагаемое использование данных было одобрено PI исследования для достижения целей утвержденных предложений. Предложения следует подавать посредством подписки на информационную систему биомедицинских трансляционных исследований (BTRIS).

Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации

  • Протокол исследования
  • План статистического анализа (SAP)
  • Форма информированного согласия (ICF)

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться