代謝症候群、胆汁酸、肝細胞癌および胆管癌 (METSLIVER)

「西洋人集団で観察される悪性度の高い肝細胞癌（HCC）および胆道癌（GBTC）の増加率は、メタボリックシンドローム（メッツ）、炎症、胆汁酸の産生の変化など、肥満を引き起こすライフスタイル要因とその代謝結果に関連している可能性があります（ BA）。 このようなライフスタイルの行動は、腸内細菌叢の変化を誘発し、BA プロファイルに影響を与え、発がん性を高める可能性があります。 一部の上昇したBAは、露出した肝臓、胆管、および胆嚢で発癌性がある可能性があります. 症例対照研究のデータは、さまざまな肝疾患の患者で血中 BA が高いことを示していますが、これらのデザインからは、BA レベルの違いが病因によるものなのか結果的なものなのかは不明です。 今日まで、HCC/GBTC の発症における循環 BA レベルの役割や、食事、肥満、MetS との潜在的な相互作用を調査した前向き研究はありません。 興味深いことに、抗肥満介入である垂直スリーブ胃切除術 (VSG) は、一部の患者の BA プロファイルを潜在的に有害な構成に変更する可能性がありますが、これはほとんど調査されていません。

プロジェクトの説明: このプロジェクトは、肥満、肝機能、および腫瘍形成における BA の役割を調査するために設計された 2 つの補完的な研究で構成されています。 最初の研究は、大規模で詳細な食事/ライフスタイルのデータを使用して、フランス系ヨーロッパ人集団 (EPIC、> 520,000 被験者) の大規模な前向きコホート内に入れ子になった肝胆道癌 (191 の HCC; 266 の GBTC; 457 の一致した対照) の症例対照研究であり、病気の発症前にベースラインで採取された体の大きさの測定値と生物学的サンプル。 この研究の目的は、診断前の MetS マーカーと BA レベル、および HCC と GBTC のリスクとの関連を調査し、観察された関連が食事/ライフスタイル要因または代謝機能障害によって部分的に調節されているかどうかを確認することです。

2番目の研究は臨床設定に基づいており、VSGを受けている100人の病的肥満被験者を募集して、手術前と手術後1年のBAおよび代謝プロファイルを比較することを目的としています。 この研究は、VSG 後の BA 合成が増加するという観察に基づいていますが、おそらく有害なプロファイルへの BA 組成の変化は以前に研究されていません。 また、VSG 患者の体重減少と代謝改善の程度は、手術前の BA プロファイルに関連している可能性があるという仮説も立てられています。

両方の研究で、17 の血清 BA (一次、二次、(非) 結合、硫酸化) および代謝バイオマーカー (炎症、肝機能、脂質異常症、HbA1c、MetS 指標、肝炎の状態) の包括的なパネルが、検証済みの方法を使用して評価されます。 研究 2 では、BA 受容体遺伝子である肝 FXR の発現も評価します。 統計的方法: 研究 1 では、潜在的な交絡変数と効果修飾子を制御して、多変数条件付きロジスティック回帰により、HCC および GBTC リスクに関連する循環 BA レベル/MetS マーカーのオッズ比と 95% 信頼区間を計算します。 受信者動作特性 (ROC) 分析を実行して、BA と代謝マーカーの組み合わせを評価し、がんの症例と対照を前向きに区別することができます。 研究 2 では、GLM (反復測定) ANOVA を使用して、バイオマーカーの手術前後の変化を比較します。 両方の研究からの BA プロファイルが比較され、BA と他のバイオマーカー、ライフスタイル、および体格測定値との相関関係が評価されます。

期待される結果: このプロジェクトは、2 つの関連する概念に基づいています。 第一に、ライフスタイル行動と肥満が腸内細菌叢を変化させ、BA代謝の変化を引き起こし、癌を促進することが知られている特定のBAの産生を促進する. 第二に、VSG 手術後の BA レベルの増加の観察は、代謝機能を改善する可能性がありますが、一部の BA は長期的には発がん性を促進する可能性があります。 このプロジェクトは、BA、ライフスタイル行動、代謝因子と肝胆道がんの発症との間の相互関係についての理解を深めるでしょう。 また、これらの悪性度の高いがんに最も強く関連する特定の BA を特定します。 この調査結果は、がん予防のためのライフスタイルと代謝の変更に関するアドバイスの証拠ベースに貢献します。 臨床的意義は 2 つあります。 第一に、調査結果は、BA プロファイルが VSG の有効性を予測し、個別化医療に潜在的な影響を与えるかどうかについての洞察を提供します。第二に、特定されたバイオマーカー プロファイルを使用して、これらの癌の発症およびその後のより近い患者のより精密なリスク層別化に使用できる可能性があります。早期発見のための監視」