Metabool syndroom, galzuren, hepatocellulair carcinoom en cholangiocarcinoom (METSLIVER)

"Toenemende percentages van zeer kwaadaardig hepatocellulair carcinoom (HCC) en galwegkanker (GBTC) waargenomen in westerse populaties kunnen verband houden met obesogene levensstijlfactoren en hun metabole gevolgen, zoals metabool syndroom (MetS), ontsteking en veranderde productie van galzuren ( B.A.). Dergelijk levensstijlgedrag kan veranderingen in de darmmicroflora veroorzaken, die op hun beurt BA-profielen beïnvloeden, waardoor hun kankerverwekkendheid toeneemt. Sommige verhoogde BA kunnen oncogeen zijn in blootgestelde lever, galwegen en galblaas. Gegevens uit patiënt-controleonderzoeken laten een hogere BA in het bloed zien bij patiënten met verschillende leverziekten, maar op basis van deze ontwerpen is het onduidelijk of de verschillen in BA-waarden etiologisch of consequent zijn. Tot op heden hebben geen prospectieve studies de rol van circulerende BA-niveaus in de ontwikkeling van HCC/GBTC onderzocht, noch mogelijke interacties met voeding, obesitas en MetS. Interessant is dat Vertical Sleeve Gastrectomy (VSG), een interventie tegen obesitas, BA-profielen bij sommige patiënten kan veranderen in een potentieel schadelijke samenstelling, maar dit is grotendeels onontgonnen.

Projectbeschrijving: Dit project bestaat uit twee complementaire studies die zijn ontworpen om de rol van BA bij obesitas, leverfunctie en tumorvorming te onderzoeken. De eerste studie is een case-control studie van lever- en galkanker (191 HCC; 266 GBTC; 457 gematchte controles) binnen een groot prospectief cohort van Frans-Europese populaties (EPIC, >520.000 proefpersonen) met uitgebreide en gedetailleerde voedings-/levensstijlgegevens, metingen van de lichaamsgrootte en biologische monsters genomen bij baseline voorafgaand aan de ontwikkeling van de ziekte. Het doel van deze studie is om associaties tussen pre-diagnostische MetS-markers en BA-niveaus en het risico op HCC en GBTC te onderzoeken, en om vast te stellen of de waargenomen associaties gedeeltelijk worden gemoduleerd door voedings- / levensstijlfactoren of metabole disfunctie.

De 2e studie is gebaseerd op een klinische setting en heeft tot doel 100 morbide zwaarlijvige proefpersonen die VSG ondergaan te rekruteren om hun BA en metabole profielen te vergelijken vóór tot 1 jaar na de operatie. Deze studie is gebaseerd op observaties dat post-VSG BA-synthese is toegenomen, maar veranderingen in BA-samenstelling in de richting van mogelijk schadelijke profielen zijn niet eerder bestudeerd. Er wordt ook verondersteld dat de mate van gewichtsverlies en metabole verbetering bij VSG-patiënten mogelijk verband houdt met preoperatieve BA-profielen.

In beide studies zal een uitgebreid panel van 17 serum BA (primair, secundair, (on)-geconjugeerd, gesulfateerd) en metabole biomarkers (ontsteking, leverfunctie, dyslipidemie, HbA1c, MetS-indicatoren, hepatitisstatus) worden beoordeeld met behulp van gevalideerde methoden. Studie 2 zal ook de expressie van lever-FXR, een BA-receptorgen, beoordelen. Statistische methoden: Studie 1 zal odds ratio's en 95% betrouwbaarheidsintervallen berekenen voor circulerende BA-niveaus/MetS-markers in relatie tot HCC- en GBTC-risico door middel van multivariabele voorwaardelijke logistische regressie, waarbij wordt gecontroleerd op mogelijke verstorende variabelen en effectmodificatoren. Analyses van de werkingskenmerken van de ontvanger (ROC) zullen worden uitgevoerd om een ​​combinatie van BA- en metabole markers te beoordelen met de beste prestaties om prospectief onderscheid te maken tussen kankergevallen en controles. In studie 2 zal GLM (herhaalde metingen) ANOVA worden gebruikt om pre-/postoperatieve veranderingen in biomarkers te vergelijken. BA-profielen uit beide onderzoeken zullen worden vergeleken en correlaties tussen BA en andere biomarkers, levensstijl en lichaamsgroottemetingen zullen worden beoordeeld.

Verwachte resultaten: Dit project is gebaseerd op twee verwante concepten. Ten eerste, dat levensstijlgedrag en obesitas de darmmicroflora kunnen veranderen, wat leidt tot veranderingen in het BA-metabolisme, waardoor de productie van specifieke BA waarvan bekend is dat ze kankerbevorderend zijn, wordt verhoogd. Ten tweede, observaties van verhoogde BA-niveaus na VSG-chirurgie, die de metabolische functie kunnen verbeteren, maar sommige BA kunnen op de langere termijn pro-carcinogeen zijn. Het project zal een beter begrip opleveren van de onderlinge relaties tussen BA, levensstijlgedrag en metabolische factoren en de ontwikkeling van lever- en galkanker. Het zal ook specifieke BA identificeren die het sterkst geassocieerd is met deze zeer kwaadaardige kankers. De bevindingen zullen bijdragen aan de wetenschappelijke basis voor advies over levensstijl en metabole modificaties voor kankerpreventie. De klinische implicaties zijn tweeledig. Ten eerste zullen de bevindingen inzicht verschaffen in de vraag of BA-profielen voorspellend zijn voor de werkzaamheid van VSG met mogelijke implicaties voor gepersonaliseerde geneeskunde, en ten tweede kunnen geïdentificeerde biomarkerprofielen worden gebruikt voor een meer verfijnde risicostratificatie voor de ontwikkeling van deze kankers en de daaropvolgende nauwere patiëntenzorg. toezicht voor vroege detectie "