Metabolický syndrom, žlučové kyseliny, hepatocelulární karcinom a cholangiokarcinom (METSLIVER)

"Rostoucí četnost vysoce maligního hepatocelulárního karcinomu (HCC) a rakoviny žlučových cest (GBTC) pozorovaná v západních populacích může souviset s obezogenními faktory životního stylu a jejich metabolickými důsledky, jako je metabolický syndrom (MetS), zánět a změněná produkce žlučových kyselin. BA). Takové chování v životním stylu může vyvolat změny ve střevní mikroflóře, které následně ovlivňují profily BA a zvyšují jejich karcinogenitu. Některé zvýšené BA mohou být onkogenní v exponovaných játrech, žlučových cestách a žlučníku. Údaje z případových a kontrolních studií ukazují vyšší BA v krvi u pacientů s různými onemocněními jater, ale z těchto návrhů není jasné, zda jsou rozdíly v hladinách BA etiologické nebo následné. Dosud žádné prospektivní studie nezkoumaly roli cirkulujících hladin BA ve vývoji HCC/GBTC, ani žádné potenciální interakce s dietou, obezitou a MetS. Je zajímavé, že Vertical Sleeve Gastrectomy (VSG), intervence proti obezitě, může u některých pacientů změnit profily BA směrem k potenciálně škodlivému složení, ale to je do značné míry neprozkoumané.

Popis projektu: Tento projekt se skládá ze dvou vzájemně se doplňujících studií, jejichž cílem je prozkoumat roli BA v obezitě, jaterních funkcích a tumorigenezi. 1. studie je případová a kontrolní studie hepatobiliárních karcinomů (191 HCC; 266 GBTC; 457 odpovídajících kontrol) vnořených do velké prospektivní kohorty francouzsko-evropských populací (EPIC, >520 000 subjektů) s rozsáhlými a podrobnými údaji o stravě/životním stylu, měření tělesné velikosti a biologické vzorky odebrané na začátku před rozvojem onemocnění. Cílem této studie je prozkoumat souvislosti mezi předdiagnostickými markery MetS a hladinami BA a rizikem HCC a GBTC a zjistit, zda jsou pozorované souvislosti částečně modulovány faktory stravy/životního stylu nebo metabolickou dysfunkcí.

2. studie je založena na klinickém prostředí a jejím cílem je získat 100 morbidně obézních subjektů podstupujících VSG, aby porovnali jejich BA a metabolické profily před až 1 rokem po operaci. Tato studie je založena na pozorováních, že post-VSG syntéza BA je zvýšena, ale změny ve složení BA směrem k potenciálně škodlivým profilům nebyly dříve studovány. Rovněž se předpokládá, že stupeň úbytku hmotnosti a metabolické zlepšení u pacientů s VSG může souviset s předoperačními profily BA.

V obou studiích bude pomocí validovaných metod hodnocen komplexní panel 17 sérových BA (primárních, sekundárních, (ne)-konjugovaných, sulfátovaných) a metabolických biomarkerů (zánět, jaterní funkce, dyslipidémie, HbA1c, MetS indikátory, stav hepatitidy). Studie 2 bude také hodnotit expresi jaterního FXR, genu BA receptoru. Statistické metody: Studie 1 vypočítá poměry šancí a 95% intervaly spolehlivosti pro cirkulující hladiny BA/MetS markery ve vztahu k riziku HCC a GBTC pomocí víceproměnné podmíněné logistické regrese, kontrolující potenciální matoucí proměnné a modifikátory účinku. Bude provedena analýza provozních charakteristik přijímače (ROC), aby se vyhodnotila kombinace BA a metabolických markerů s nejlepším výkonem pro prospektivní rozlišení mezi případy rakoviny a kontrolami. Ve studii 2 bude GLM (opakovaná měření) ANOVA použita ke srovnání před/pooperačních změn biomarkerů. Budou porovnány profily BA z obou studií a posouzeny korelace mezi BA a dalšími biomarkery, životním stylem a měřením tělesné velikosti.

Očekávané výsledky: Tento projekt je založen na dvou souvisejících konceptech. Za prvé, že životní styl a obezita mohou změnit střevní mikroflóru, což vede ke změnám v metabolismu BA, a tím ke zvýšení produkce specifické BA, o které je známo, že podporuje rakovinu. Za druhé, pozorování zvýšených hladin BA po operaci VSG, což může zlepšit metabolické funkce, ale některé BA mohou být dlouhodobě prokarcinogenní. Projekt poskytne lepší porozumění vzájemným vztahům mezi BA, životním stylem a metabolickými faktory a rozvojem hepatobiliárních karcinomů. Bude také identifikovat specifickou BA nejsilněji spojenou s těmito vysoce maligními rakovinami. Zjištění přispějí k důkazní základně pro rady o životním stylu a metabolických úpravách pro prevenci rakoviny. Klinické důsledky jsou dvojí. Za prvé, tato zjištění poskytnou pohled na to, zda profily BA predikují účinnost VSG s potenciálními důsledky v personalizované medicíně, a za druhé, identifikované profily biomarkerů mohou být použity pro jemnější stratifikaci rizika pro rozvoj těchto rakovin a následné blíže pacientům. dohled pro včasnou detekci"