Syndrome métabolique, acides biliaires, carcinome hépatocellulaire et cholangiocarcinome (METSLIVER)

"L'augmentation des taux de carcinome hépatocellulaire (CHC) et de cancers des voies biliaires (GBTC) hautement malins observés dans les populations occidentales peut être liée à des facteurs de mode de vie obésogènes et à leurs conséquences métaboliques, telles que le syndrome métabolique (MetS), l'inflammation et la production altérée d'acides biliaires ( BA). De tels comportements liés au mode de vie peuvent induire des changements dans la microflore intestinale qui, à leur tour, affectent les profils BA, augmentant leur cancérogénicité. Certains BA élevés peuvent être oncogènes dans le foie, les voies biliaires et la vésicule biliaire exposés. Les données d'études cas-témoins montrent une BA sanguine plus élevée chez les patients atteints de diverses maladies du foie, mais d'après ces conceptions, il n'est pas clair si les différences dans les niveaux de BA sont étiologiques ou consécutives. À ce jour, aucune étude prospective n'a étudié le rôle des taux circulants de BA dans le développement du CHC/GBTC, ni aucune interaction potentielle avec l'alimentation, l'obésité et le MetS. Fait intéressant, la gastrectomie verticale en manchon (VSG), une intervention anti-obésité, peut modifier les profils BA chez certains patients vers une composition potentiellement préjudiciable, mais cela est largement inexploré.

Description du projet : Ce projet est composé de deux études complémentaires conçues pour explorer le rôle du BA dans l'obésité, la fonction hépatique et la tumorigenèse. La 1ère étude est une étude cas-témoin des cancers hépatobiliaires (191 CHC ; 266 GBTC ; 457 témoins appariés) nichée au sein d'une large cohorte prospective de populations franco-européennes (EPIC, >520 000 sujets) avec des données diététiques/hygiène de vie complètes et détaillées, mesures de la taille corporelle et échantillons biologiques prélevés au départ avant le développement de la maladie. Le but de cette étude est d'explorer les associations entre les marqueurs MetS pré-diagnostiques et les niveaux de BA et le risque de CHC et de GBTC, et d'établir si les associations observées sont modulées, en partie, par des facteurs liés à l'alimentation/au mode de vie ou à un dysfonctionnement métabolique.

La 2ème étude est basée sur un cadre clinique et vise à recruter 100 sujets obèses morbides subissant une VSG pour comparer leur BA et leurs profils métaboliques avant et 1 an après la chirurgie. Cette étude est basée sur des observations selon lesquelles la synthèse de BA post-VSG est augmentée, mais les changements dans la composition de BA vers des profils potentiellement nocifs n'ont pas été étudiés auparavant. On suppose également que le degré de perte de poids et d'amélioration métabolique chez les patients VSG peut être lié aux profils BA pré-chirurgicaux.

Dans les deux études, un panel complet de 17 BA sériques (primaires, secondaires, (non) conjugués, sulfatés) et biomarqueurs métaboliques (inflammation, fonction hépatique, dyslipidémie, HbA1c, indicateurs MetS, statut hépatique) seront évalués à l'aide de méthodes validées. L'étude 2 évaluera également l'expression du FXR hépatique, un gène du récepteur BA. Méthodes statistiques : l'étude 1 calculera les rapports de cotes et les intervalles de confiance à 95 % pour les niveaux de BA/marqueurs MetS en circulation par rapport au risque de CHC et de GBTC par régression logistique conditionnelle multivariable, en contrôlant les variables de confusion potentielles et les modificateurs d'effet. Des analyses des caractéristiques de fonctionnement du récepteur (ROC) seront effectuées pour évaluer une combinaison de BA et de marqueurs métaboliques avec les meilleures performances pour faire la distinction prospective entre les cas de cancer et les témoins. Dans l'étude 2, l'ANOVA GLM (mesures répétées) sera utilisée pour comparer les changements pré-/post-chirurgie dans les biomarqueurs. Les profils BA des deux études seront comparés et les corrélations entre BA et d'autres biomarqueurs, le mode de vie et les mesures de taille corporelle seront évaluées.

Résultats attendus : Ce projet repose sur deux concepts liés. Premièrement, les comportements liés au mode de vie et l'obésité peuvent altérer la microflore intestinale, entraînant des changements dans le métabolisme des BA, améliorant la production de BA spécifiques connus pour favoriser le cancer. Deuxièmement, les observations d'augmentation des niveaux de BA après la chirurgie VSG, ce qui peut améliorer la fonction métabolique, mais certains BA peuvent être pro-cancérigènes à plus long terme. Le projet fournira une meilleure compréhension des interrelations entre l'AB, les comportements liés au mode de vie et les facteurs métaboliques et le développement des cancers hépatobiliaires. Il identifiera également les BA spécifiques les plus fortement associées à ces cancers hautement malins. Les résultats contribueront à la base de preuves pour des conseils sur le mode de vie et les modifications métaboliques pour la prévention du cancer. Les implications cliniques sont doubles. Premièrement, les résultats permettront de déterminer si les profils BA sont prédictifs de l'efficacité des VSG avec des implications potentielles dans la médecine personnalisée, et deuxièmement, les profils de biomarqueurs identifiés peuvent être utilisés pour une stratification plus précise du risque de développement de ces cancers et des patients ultérieurs plus proches. surveillance pour une détection précoce "