Metabolisches Syndrom, Gallensäuren, hepatozelluläres Karzinom und Cholangiokarzinom (METSLIVER)

„Steigende Raten von hochmalignem hepatozellulärem Karzinom (HCC) und Gallengangskrebs (GBTC), die in westlichen Bevölkerungsgruppen beobachtet werden, können mit fettleibigen Lebensstilfaktoren und ihren metabolischen Folgen wie metabolischem Syndrom (MetS), Entzündungen und veränderter Produktion von Gallensäuren zusammenhängen ( BA). Ein solches Lebensstilverhalten kann Veränderungen in der Darmmikroflora hervorrufen, die wiederum die BA-Profile beeinflussen und ihre Karzinogenität erhöhen. Einige erhöhte BA können in exponierter Leber, Gallengängen und Gallenblase onkogen sein. Daten aus Fall-Kontroll-Studien zeigen eine höhere Blut-BA bei Patienten mit verschiedenen Lebererkrankungen, aber aus diesen Designs ist unklar, ob die Unterschiede in den BA-Spiegeln ätiologischer Natur oder Folge davon sind. Bisher haben keine prospektiven Studien die Rolle zirkulierender BA-Spiegel bei der Entwicklung von HCC/GBTC oder mögliche Wechselwirkungen mit Ernährung, Fettleibigkeit und MetS untersucht. Interessanterweise kann die vertikale Sleeve-Gastrektomie (VSG), eine Intervention gegen Fettleibigkeit, bei einigen Patienten die BA-Profile in Richtung einer potenziell schädlichen Zusammensetzung verändern, aber dies ist weitgehend unerforscht.

Projektbeschreibung: Dieses Projekt besteht aus zwei komplementären Studien zur Erforschung der Rolle von BA bei Fettleibigkeit, Leberfunktion und Tumorentstehung. Die erste Studie ist eine Fall-Kontroll-Studie über hepatobiliäre Karzinome (191 HCC; 266 GBTC; 457 übereinstimmende Kontrollen), eingebettet in eine große prospektive Kohorte französisch-europäischer Bevölkerungsgruppen (EPIC, >520.000 Probanden) mit umfangreichen und detaillierten Ernährungs-/Lebensstildaten, Körpergrößenmessungen und biologische Proben, die zu Studienbeginn vor der Entwicklung der Krankheit entnommen wurden. Das Ziel dieser Studie ist es, Zusammenhänge zwischen prädiagnostischen MetS-Markern und BA-Spiegeln und dem Risiko von HCC und GBTC zu untersuchen und festzustellen, ob die beobachteten Zusammenhänge teilweise durch Ernährungs-/Lebensstilfaktoren oder Stoffwechselstörungen moduliert werden.

Die zweite Studie basiert auf einem klinischen Umfeld und zielt darauf ab, 100 krankhaft fettleibige Probanden zu rekrutieren, die sich einer VSG unterziehen, um ihre BA- und Stoffwechselprofile vor bis 1 Jahr nach der Operation zu vergleichen. Diese Studie basiert auf Beobachtungen, dass die BA-Synthese nach VSG erhöht ist, aber Änderungen in der BA-Zusammensetzung hin zu möglicherweise schädlichen Profilen wurden bisher nicht untersucht. Es wird auch die Hypothese aufgestellt, dass der Grad des Gewichtsverlusts und der metabolischen Verbesserung bei VSG-Patienten mit präoperativen BA-Profilen zusammenhängen könnte.

In beiden Studien wird ein umfassendes Panel von 17 Serum-BA (primär, sekundär, (un)-konjugiert, sulfatiert) und metabolischen Biomarkern (Entzündung, Leberfunktion, Dyslipidämie, HbA1c, MetS-Indikatoren, Hepatitis-Status) mit validierten Methoden bewertet. Studie 2 wird auch die Expression von Leber-FXR, einem BA-Rezeptorgen, untersuchen. Statistische Methoden: Studie 1 berechnet Odds Ratios und 95 % Konfidenzintervalle für zirkulierende BA-Spiegel/MetS-Marker in Bezug auf das HCC- und GBTC-Risiko durch multivariable bedingte logistische Regression, wobei potenzielle Störvariablen und Effektmodifikatoren kontrolliert werden. Receiver Operating Characteristics (ROC)-Analysen werden durchgeführt, um eine Kombination aus BA- und Stoffwechselmarkern mit der besten Leistung zu bewerten, um prospektiv zwischen Krebsfällen und Kontrollen zu unterscheiden. In Studie 2 wird GLM (wiederholte Messungen) ANOVA verwendet, um prä-/postoperative Veränderungen der Biomarker zu vergleichen. BA-Profile aus beiden Studien werden verglichen und Korrelationen zwischen BA und anderen Biomarkern, Lebensstil und Körpergrößenmessungen werden bewertet.

Erwartete Ergebnisse: Dieses Projekt basiert auf zwei verwandten Konzepten. Erstens, dass Lebensstilverhalten und Fettleibigkeit die Darmmikroflora verändern können, was zu Veränderungen im BA-Metabolismus führt und die Produktion von spezifischem BA erhöht, das als krebsfördernd bekannt ist. Zweitens, Beobachtungen von erhöhten BA-Spiegeln nach einer VSG-Operation, die die Stoffwechselfunktion verbessern können, aber einige BA könnten längerfristig pro-karzinogen sein. Das Projekt wird ein besseres Verständnis der Wechselbeziehungen zwischen BA, Lebensstilverhalten und metabolischen Faktoren und der Entwicklung von Leber- und Gallenkrebs ermöglichen. Es wird auch spezifische BA identifizieren, die am stärksten mit diesen hochgradig bösartigen Krebsarten assoziiert ist. Die Ergebnisse werden zur Evidenzbasis für Ratschläge zu Lebensstil- und Stoffwechselmodifikationen zur Krebsprävention beitragen. Die klinischen Implikationen sind zweifach. Erstens werden die Ergebnisse Aufschluss darüber geben, ob BA-Profile die Wirksamkeit von VSG mit potenziellen Auswirkungen auf die personalisierte Medizin vorhersagen, und zweitens können identifizierte Biomarkerprofile für eine verfeinerte Risikostratifizierung für die Entwicklung dieser Krebsarten und die anschließende nähere Untersuchung der Patienten verwendet werden. Überwachung zur Früherkennung“