Sindrome metabolica, Acidi biliari, Carcinoma epatocellulare e Colangiocarcinoma (METSLIVER)

"I tassi crescenti di carcinoma epatocellulare altamente maligno (HCC) e tumori del tratto biliare (GBTC) osservati nelle popolazioni occidentali possono essere correlati a fattori dello stile di vita obesogenico e alle loro conseguenze metaboliche, come la sindrome metabolica (MetS), l'infiammazione e l'alterata produzione di acidi biliari. BA). Tali comportamenti dello stile di vita possono indurre cambiamenti nella microflora intestinale che a loro volta influenzano i profili BA, aumentandone la cancerogenicità. Alcuni BA elevati possono essere oncogeni nel fegato esposto, nei dotti biliari e nella cistifellea. I dati degli studi caso-controllo mostrano un BA nel sangue più elevato in pazienti con varie malattie del fegato, ma da questi disegni non è chiaro se le differenze nei livelli di BA siano eziologiche o consequenziali. Ad oggi nessuno studio prospettico ha indagato il ruolo dei livelli circolanti di BA nello sviluppo di HCC/GBTC, né alcuna potenziale interazione con dieta, obesità e MetS. È interessante notare che la gastrectomia a manica verticale (VSG), un intervento anti-obesità, può alterare i profili BA in alcuni pazienti verso una composizione potenzialmente dannosa, ma questo è in gran parte inesplorato.

Descrizione del progetto: Questo progetto è composto da due studi complementari progettati per esplorare il ruolo della BA nell'obesità, nella funzionalità epatica e nella tumorigenesi. Il primo studio è uno studio caso-controllo sui tumori epatobiliari (191 HCC; 266 GBTC; 457 controlli abbinati) annidato all'interno di un'ampia coorte prospettica di popolazioni franco-europee (EPIC, >520.000 soggetti) con dati estesi e dettagliati su dieta/stile di vita, misure della dimensione corporea e campioni biologici prelevati al basale prima dello sviluppo della malattia. Lo scopo di questo studio è quello di esplorare le associazioni tra marcatori MetS pre-diagnostici e livelli di BA e il rischio di HCC e GBTC, e stabilire se le associazioni osservate sono modulate, in parte, da fattori dietetici/stile di vita o disfunzione metabolica.

Il secondo studio si basa su un contesto clinico e mira a reclutare 100 soggetti patologicamente obesi sottoposti a VSG per confrontare i loro profili BA e metabolici prima e 1 anno dopo l'intervento. Questo studio si basa sull'osservazione che la sintesi di BA post-VSG è aumentata, ma i cambiamenti nella composizione di BA verso profili potenzialmente dannosi non sono stati studiati in precedenza. Si ipotizza inoltre che il grado di perdita di peso e il miglioramento metabolico nei pazienti con VSG possano essere correlati ai profili BA pre-chirurgici.

In entrambi gli studi, sarà valutato un pannello completo di 17 BA sierici (primari, secondari, (non) coniugati, solfatati) e biomarcatori metabolici (infiammazione, funzionalità epatica, dislipidemia, HbA1c, indicatori MetS, stato dell'epatite) utilizzando metodi convalidati. Lo studio 2 valuterà anche l'espressione dell'FXR epatico, un gene del recettore BA. Metodi statistici: lo studio 1 calcolerà gli odds ratio e gli intervalli di confidenza al 95% per i livelli circolanti di BA/marcatori MetS in relazione al rischio di HCC e GBTC mediante regressione logistica condizionale multivariata, controllando potenziali variabili confondenti e modificatori di effetto. Verranno eseguite analisi delle caratteristiche operative del ricevitore (ROC) per valutare una combinazione di BA e marcatori metabolici con le migliori prestazioni per distinguere in modo prospettico tra casi di cancro e controlli. Nello studio 2, GLM (misure ripetute) ANOVA verrà utilizzato per confrontare i cambiamenti pre/post-chirurgici nei biomarcatori. Saranno confrontati i profili BA di entrambi gli studi e saranno valutate le correlazioni tra BA e altri biomarcatori, misure dello stile di vita e delle dimensioni corporee.

Risultati attesi: Questo progetto si basa su due concetti correlati. In primo luogo, i comportamenti legati allo stile di vita e l'obesità possono alterare la microflora intestinale portando a cambiamenti nel metabolismo del BA, aumentando la produzione di BA specifico noto per promuovere il cancro. In secondo luogo, le osservazioni di un aumento dei livelli di BA post-chirurgia VSG, che possono migliorare la funzione metabolica, ma alcuni BA possono essere pro-cancerogeni a lungo termine. Il progetto fornirà una migliore comprensione delle interrelazioni tra BA, comportamenti dello stile di vita e fattori metabolici e lo sviluppo di tumori epatobiliari. Identificherà anche la BA specifica più fortemente associata a questi tumori altamente maligni. I risultati contribuiranno alla base di prove per consigli sullo stile di vita e sulle modificazioni metaboliche per la prevenzione del cancro. Le implicazioni cliniche sono duplici. In primo luogo, i risultati forniranno informazioni sul fatto che i profili BA siano predittivi dell'efficacia di VSG con potenziali implicazioni nella medicina personalizzata e, in secondo luogo, i profili di biomarcatori identificati possono essere utilizzati per una stratificazione del rischio più raffinata per lo sviluppo di questi tumori e la conseguente ravvicinamento dei pazienti sorveglianza per la diagnosi precoce"