Metabolisk syndrom, galdesyrer, hepatocellulært karcinom og cholangiokarcinom (METSLIVER)

"Stigende forekomst af høj malignt hepatocellulært karcinom (HCC) og galdevejskræft (GBTC) observeret i vestlige befolkninger kan være relateret til obesogene livsstilsfaktorer og deres metaboliske konsekvenser, såsom metabolisk syndrom (MetS), inflammation og ændret produktion af galdesyrer ( BA). Sådan livsstilsadfærd kan inducere ændringer i tarmmikrofloraen, som igen påvirker BA-profiler, hvilket øger deres kræftfremkaldende egenskaber. Noget forhøjet BA kan være onkogent i eksponeret lever, galdeveje og galdeblære. Data fra case-kontrolstudier viser højere blod-BA hos patienter med forskellige leversygdomme, men ud fra disse designs er det uklart, om forskellene i BA-niveauer er ætiologiske eller følgevirkninger. Til dato har ingen prospektive undersøgelser undersøgt den rolle, som cirkulerende BA-niveauer spiller i udviklingen af ​​HCC/GBTC, og heller ikke nogen potentielle interaktioner med kost, fedme og MetS. Interessant nok kan Vertical Sleeve Gastrectomy (VSG), en intervention mod fedme, ændre BA-profiler hos nogle patienter mod en potentielt skadelig sammensætning, men dette er stort set uudforsket.

Projektbeskrivelse: Dette projekt er sammensat af to komplementære undersøgelser designet til at udforske BAs rolle i fedme, leverfunktion og tumordannelse. Den 1. undersøgelse er en case-kontrol undersøgelse af hepatobiliær cancer (191 HCC; 266 GBTC; 457 matchede kontroller) indlejret i en stor prospektiv kohorte af fransk-europæiske populationer (EPIC, >520.000 forsøgspersoner) med omfattende og detaljerede kost-/livsstilsdata, kropsstørrelsesmål og biologiske prøver taget ved baseline forud for sygdomsudvikling. Formålet med denne undersøgelse er at udforske sammenhænge mellem præ-diagnostiske MetS-markører og BA-niveauer og risikoen for HCC og GBTC, og at fastslå, om de observerede associationer er moduleret, delvist, af kost-/livsstilsfaktorer eller metabolisk dysfunktion.

Den 2. undersøgelse er baseret på en klinisk indstilling og har til formål at rekruttere 100 sygeligt overvægtige forsøgspersoner, der gennemgår VSG for at sammenligne deres BA og metaboliske profiler før til 1 år efter operationen. Denne undersøgelse er baseret på observationer om, at post-VSG BA-syntese er øget, men ændringer i BA-sammensætning mod muligvis skadelige profiler er ikke tidligere blevet undersøgt. Det er også en hypotese, at graden af ​​vægttab og metabolisk forbedring hos VSG-patienter kan være relateret til præ-kirurgiske BA-profiler.

I begge undersøgelser vil et omfattende panel af 17 serum BA (primære, sekundære, (u)-konjugerede, sulfaterede) og metaboliske biomarkører (inflammation, leverfunktion, dyslipidæmi, HbA1c, MetS-indikatorer, hepatitisstatus) blive vurderet ved hjælp af validerede metoder. Studie 2 vil også vurdere ekspression af lever FXR, et BA-receptorgen. Statistiske metoder: Undersøgelse 1 vil beregne oddsratioer og 95 % konfidensintervaller for cirkulerende BA-niveauer/MetS-markører i forhold til HCC- og GBTC-risiko ved multivariabel betinget logistisk regression, kontrollerende for potentielle forvirrende variabler og effektmodifikatorer. Receiver operation characteristics (ROC) analyser vil blive udført for at vurdere en kombination af BA og metaboliske markører med den bedste ydeevne for prospektivt at skelne mellem cancertilfælde og kontroller. I undersøgelse 2 vil GLM (repeated measurements) ANOVA blive brugt til at sammenligne præ-/post-kirurgiske ændringer i biomarkører. BA-profiler fra begge studier vil blive sammenlignet og sammenhænge mellem BA og andre biomarkører, livsstil og kropsstørrelsesmål vil blive vurderet.

Forventede resultater: Dette projekt er baseret på to relaterede koncepter. For det første, at livsstilsadfærd og fedme kan ændre tarmmikrofloraen, hvilket fører til ændringer i BA-metabolismen, hvilket øger produktionen af ​​specifik BA, der vides at være kræftfremmende. For det andet observationer af øgede BA-niveauer efter VSG-kirurgi, som kan forbedre metabolisk funktion, men nogle BA kan være pro-kræftfremkaldende på længere sigt. Projektet vil give en forbedret forståelse af de indbyrdes sammenhænge mellem BA, livsstilsadfærd og metaboliske faktorer og udviklingen af ​​hepatobiliær cancer. Det vil også identificere specifik BA, der er stærkest forbundet med disse meget ondartede kræftformer. Resultaterne vil bidrage til evidensgrundlaget for rådgivning om livsstil og metaboliske ændringer til forebyggelse af kræft. De kliniske implikationer er dobbelte. For det første vil resultaterne give indsigt i, hvorvidt BA-profiler er forudsigelige for effekten af ​​VSG med potentielle implikationer i personlig medicin, og for det andet kan identificerede biomarkørprofiler bruges til mere raffineret risikostratificering for udvikling af disse kræftformer og efterfølgende tættere patienter. overvågning til tidlig opdagelse"