Síndrome Metabólica, Ácidos Biliares, Carcinoma Hepatocelular e Colangiocarcinoma (METSLIVER)

"As taxas crescentes de carcinoma hepatocelular altamente maligno (CHC) e cânceres do trato biliar (GBTC) observadas em populações ocidentais podem estar relacionadas a fatores de estilo de vida obesogênico e suas consequências metabólicas, como síndrome metabólica (MetS), inflamação e produção alterada de ácidos biliares ( BA). Tais comportamentos de estilo de vida podem induzir alterações na microflora intestinal que, por sua vez, afetam os perfis de AB, aumentando sua carcinogenicidade. Alguns BA elevados podem ser oncogênicos em fígado exposto, ductos biliares e vesícula biliar. Dados de estudos de caso-controle mostram níveis mais elevados de BA no sangue em pacientes com várias doenças hepáticas, mas a partir desses projetos não está claro se as diferenças nos níveis de BA são etiológicas ou consequentes. Até o momento, nenhum estudo prospectivo investigou o papel dos níveis circulantes de BA no desenvolvimento de CHC/GBTC, nem qualquer interação potencial com dieta, obesidade e SM. Curiosamente, a gastrectomia vertical vertical (VSG), uma intervenção anti-obesidade, pode alterar os perfis de AB em alguns pacientes para uma composição potencialmente prejudicial, mas isso é amplamente inexplorado.

Descrição do projeto: Este projeto é composto por dois estudos complementares desenhados para explorar o papel da BA na obesidade, função hepática e tumorigénese. O primeiro estudo é um estudo de caso-controle de câncer hepatobiliar (191 HCC; 266 GBTC; 457 controles pareados) aninhado em uma grande coorte prospectiva de populações franco-europeias (EPIC, > 520.000 indivíduos) com dados extensos e detalhados sobre dieta/estilo de vida, medidas de tamanho corporal e amostras biológicas coletadas na linha de base antes do desenvolvimento da doença. O objetivo deste estudo é explorar associações entre marcadores pré-diagnósticos de MetS e níveis de BA e o risco de CHC e GBTC, e estabelecer se as associações observadas são moduladas, em parte, por fatores dietéticos/estilo de vida ou disfunção metabólica.

O segundo estudo é baseado em um cenário clínico e visa recrutar 100 indivíduos obesos mórbidos submetidos a VSG para comparar seus perfis de BA e metabólicos pré a 1 ano após a cirurgia. Este estudo é baseado em observações de que a síntese de BA pós-VSG é aumentada, mas as mudanças na composição de BA para perfis possivelmente prejudiciais não foram estudadas anteriormente. Também é hipotetizado que o grau de perda de peso e melhora metabólica em pacientes com VSG podem estar relacionados aos perfis de AB pré-cirúrgicos.

Em ambos os estudos, um painel abrangente de 17 BA sérico (primário, secundário, (não) conjugado, sulfatado) e biomarcadores metabólicos (inflamação, função hepática, dislipidemia, HbA1c, indicadores de MetS, status de hepatite) será avaliado usando métodos validados. O estudo 2 também avaliará a expressão do FXR hepático, um gene do receptor BA. Métodos estatísticos: O estudo 1 calculará as razões de chances e os intervalos de confiança de 95% para os níveis circulantes de BA/marcadores de MetS em relação ao risco de CHC e GBTC por regressão logística condicional multivariada, controlando possíveis variáveis ​​de confusão e modificadores de efeito. As análises das características operacionais do receptor (ROC) serão realizadas para avaliar uma combinação de BA e marcadores metabólicos com melhor desempenho para distinguir prospectivamente entre casos e controles de câncer. No estudo 2, GLM (medidas repetidas) ANOVA será usada para comparar alterações pré/pós-cirurgia em biomarcadores. Os perfis de BA de ambos os estudos serão comparados e as correlações entre BA e outros biomarcadores, estilo de vida e medidas de tamanho corporal serão avaliadas.

Resultados esperados: Este projeto é baseado em dois conceitos relacionados. Primeiro, que os comportamentos de estilo de vida e a obesidade podem alterar a microflora intestinal, levando a mudanças no metabolismo do BA, aumentando a produção de BA específico conhecido por promover o câncer. Em segundo lugar, observações de aumento dos níveis de BA após a cirurgia de VSG, o que pode melhorar a função metabólica, mas alguns BA podem ser pró-carcinogênicos a longo prazo. O projeto fornecerá uma melhor compreensão das inter-relações entre AB, comportamentos de estilo de vida e fatores metabólicos e o desenvolvimento de cânceres hepatobiliares. Ele também identificará BA específico mais fortemente associado a esses cânceres altamente malignos. As descobertas contribuirão para a base de evidências para aconselhamento sobre estilo de vida e modificações metabólicas para a prevenção do câncer. As implicações clínicas são duplas. Em primeiro lugar, as descobertas fornecerão informações sobre se os perfis de BA são preditivos da eficácia do VSG com possíveis implicações na medicina personalizada e, em segundo lugar, os perfis de biomarcadores identificados podem ser usados ​​para uma estratificação de risco mais refinada para o desenvolvimento desses cânceres e, subsequentemente, mais próximos dos pacientes. vigilância para detecção precoce"