Síndrome Metabólico, Ácidos Biliares, Carcinoma Hepatocelular y Colangiocarcinoma (METSLIVER)

"Las tasas crecientes de carcinoma hepatocelular altamente maligno (HCC) y cánceres del tracto biliar (GBTC) observados en las poblaciones occidentales pueden estar relacionados con factores de estilo de vida obesogénicos y sus consecuencias metabólicas, como el síndrome metabólico (MetS), la inflamación y la producción alterada de ácidos biliares ( LICENCIADO EN LETRAS). Tales comportamientos de estilo de vida pueden inducir cambios en la microflora intestinal que a su vez afectan los perfiles de BA, aumentando su carcinogenicidad. Algunos niveles elevados de BA pueden ser oncogénicos en el hígado, los conductos biliares y la vesícula biliar expuestos. Los datos de los estudios de casos y controles muestran niveles más altos de BA en sangre en pacientes con diversas enfermedades hepáticas, pero a partir de estos diseños no está claro si las diferencias en los niveles de BA son etiológicas o consecuentes. Hasta la fecha, ningún estudio prospectivo ha investigado el papel de los niveles circulantes de BA en el desarrollo de HCC/GBTC, ni ninguna posible interacción con la dieta, la obesidad y el síndrome metabólico. Curiosamente, la gastrectomía en manga vertical (VSG), una intervención contra la obesidad, puede alterar los perfiles de BA en algunos pacientes hacia una composición potencialmente perjudicial, pero esto está en gran parte inexplorado.

Descripción del proyecto: Este proyecto se compone de dos estudios complementarios diseñados para explorar el papel de BA en la obesidad, la función hepática y la tumorigénesis. El primer estudio es un estudio de casos y controles de cánceres hepatobiliares (191 CHC; 266 GBTC; 457 controles emparejados) anidado dentro de una gran cohorte prospectiva de poblaciones francoeuropeas (EPIC, >520 000 sujetos) con datos extensos y detallados sobre dieta/estilo de vida, medidas del tamaño corporal y muestras biológicas tomadas al inicio del estudio antes del desarrollo de la enfermedad. El objetivo de este estudio es explorar las asociaciones entre los marcadores MetS prediagnósticos y los niveles de BA y el riesgo de HCC y GBTC, y establecer si las asociaciones observadas están moduladas, en parte, por factores dietéticos/estilo de vida o disfunción metabólica.

El segundo estudio se basa en un entorno clínico y tiene como objetivo reclutar a 100 sujetos con obesidad mórbida sometidos a VSG para comparar sus perfiles metabólicos y de actividad física antes de la cirugía y 1 año después. Este estudio se basa en observaciones de que la síntesis de BA post-VSG aumenta, pero no se han estudiado previamente los cambios en la composición de BA hacia perfiles posiblemente dañinos. También se plantea la hipótesis de que el grado de pérdida de peso y la mejora metabólica en pacientes con VSG pueden estar relacionados con los perfiles de BA prequirúrgicos.

En ambos estudios, se evaluará un panel completo de 17 BA en suero (primario, secundario, (no) conjugado, sulfatado) y biomarcadores metabólicos (inflamación, función hepática, dislipidemia, HbA1c, indicadores MetS, estado de hepatitis) utilizando métodos validados. El Estudio 2 también evaluará la expresión del FXR hepático, un gen del receptor BA. Métodos estadísticos: el Estudio 1 calculará las razones de probabilidad y los intervalos de confianza del 95 % para los niveles de BA circulantes/marcadores de MetS en relación con el riesgo de CHC y GBTC mediante regresión logística condicional multivariable, controlando las posibles variables de confusión y los modificadores del efecto. Se realizarán análisis de características operativas del receptor (ROC) para evaluar una combinación de BA y marcadores metabólicos con el mejor rendimiento para distinguir prospectivamente entre casos de cáncer y controles. En el estudio 2, se usará ANOVA GLM (medidas repetidas) para comparar los cambios antes y después de la cirugía en los biomarcadores. Se compararán los perfiles de BA de ambos estudios y se evaluarán las correlaciones entre BA y otros biomarcadores, estilo de vida y medidas de tamaño corporal.

Resultados esperados: Este proyecto se basa en dos conceptos relacionados. En primer lugar, que los hábitos de vida y la obesidad pueden alterar la microflora intestinal y provocar cambios en el metabolismo de los BA, mejorando la producción de BA específicos que se sabe que promueven el cáncer. En segundo lugar, las observaciones del aumento de los niveles de BA después de la cirugía de VSG, lo que puede mejorar la función metabólica, pero algunos BA pueden ser pro-cancerígenos a largo plazo. El proyecto proporcionará una mejor comprensión de las interrelaciones entre BA, comportamientos de estilo de vida y factores metabólicos y el desarrollo de cánceres hepatobiliares. También identificará BA específicos más fuertemente asociados con estos cánceres altamente malignos. Los hallazgos contribuirán a la base de evidencia para el asesoramiento sobre el estilo de vida y las modificaciones metabólicas para la prevención del cáncer. Las implicaciones clínicas son dobles. En primer lugar, los hallazgos proporcionarán información sobre si los perfiles de BA son predictivos de la eficacia de la VSG con implicaciones potenciales en la medicina personalizada y, en segundo lugar, los perfiles de biomarcadores identificados pueden usarse para una estratificación de riesgo más refinada para el desarrollo de estos cánceres y posteriores pacientes más cercanos. vigilancia para la detección temprana”