Metabolsk syndrom, gallesyrer, hepatocellulært karsinom og kolangiokarsinom (METSLIVER)

"Økende forekomst av svært ondartet hepatocellulært karsinom (HCC) og galleveiskreft (GBTC) observert i vestlige populasjoner kan være relatert til obesogene livsstilsfaktorer og deres metabolske konsekvenser, slik som metabolsk syndrom (MetS), betennelse og endret produksjon av gallesyrer ( BA). Slik livsstilsadferd kan indusere endringer i tarmmikrofloraen som igjen påvirker BA-profiler og øker deres kreftfremkallende egenskaper. Noe forhøyet BA kan være onkogen i eksponert lever, galleveier og galleblæren. Data fra case-kontrollstudier viser høyere blod-BA hos pasienter med ulike leversykdommer, men ut fra disse designene er det uklart om forskjellene i BA-nivåer er etiologiske eller konsekvensmessige. Til dags dato har ingen prospektive studier undersøkt rollen til sirkulerende BA-nivåer i utviklingen av HCC/GBTC, og heller ingen potensielle interaksjoner med kosthold, fedme og MetS. Interessant nok kan Vertical Sleeve Gastrectomy (VSG), en intervensjon mot fedme, endre BA-profiler hos noen pasienter mot en potensielt skadelig sammensetning, men dette er stort sett uutforsket.

Prosjektbeskrivelse: Dette prosjektet består av to komplementære studier designet for å utforske rollen til BA i fedme, leverfunksjon og svulstdannelse. Den første studien er en case-kontrollstudie av hepatobiliær kreft (191 HCC; 266 GBTC; 457 matchede kontroller) nestet i en stor potensiell kohort av fransk-europeiske populasjoner (EPIC, >520 000 personer) med omfattende og detaljerte data om kosthold/livsstil, kroppsstørrelsesmål og biologiske prøver tatt ved baseline før sykdomsutvikling. Målet med denne studien er å utforske assosiasjoner mellom pre-diagnostiske MetS-markører og BA-nivåer og risikoen for HCC og GBTC, og å fastslå om de observerte assosiasjonene delvis moduleres av kostholds-/livsstilsfaktorer eller metabolsk dysfunksjon.

Den andre studien er basert på en klinisk setting og tar sikte på å rekruttere 100 sykelig overvektige personer som gjennomgår VSG for å sammenligne deres BA og metabolske profiler før til 1 år etter operasjonen. Denne studien er basert på observasjoner om at post-VSG BA-syntese er økt, men endringer i BA-sammensetning mot mulig skadelige profiler er ikke tidligere studert. Det er også antatt at graden av vekttap og metabolsk forbedring hos VSG-pasienter kan være relatert til pre-kirurgiske BA-profiler.

I begge studiene vil et omfattende panel av 17 serum BA (primære, sekundære, (u)-konjugerte, sulfaterte) og metabolske biomarkører (betennelse, leverfunksjon, dyslipidemi, HbA1c, MetS-indikatorer, hepatittstatus) bli vurdert ved bruk av validerte metoder. Studie 2 vil også vurdere ekspresjon av lever FXR, et BA-reseptorgen. Statistiske metoder: Studie 1 vil beregne oddsratioer og 95 % konfidensintervaller for sirkulerende BA-nivåer/MetS-markører i forhold til HCC- og GBTC-risiko ved multivariabel betinget logistisk regresjon, kontrollere for potensielle forvirrende variabler og effektmodifikatorer. Analyser av mottakeroperasjonsegenskaper (ROC) vil bli utført for å vurdere en kombinasjon av BA og metabolske markører med best ytelse for prospektivt å skille mellom krefttilfeller og kontroller. I studie 2 vil GLM (gjentatte tiltak) ANOVA bli brukt for å sammenligne endringer i biomarkører før/etter kirurgi. BA-profiler fra begge studiene vil bli sammenlignet og korrelasjoner mellom BA og andre biomarkører, livsstil og kroppsstørrelsesmål vil bli vurdert.

Forventede resultater: Dette prosjektet er basert på to relaterte konsepter. For det første at livsstilsatferd og fedme kan endre tarmmikrofloraen som fører til endringer i BA-metabolismen, og øke produksjonen av spesifikke BA kjent for å være kreftfremmende. For det andre observasjoner av økte BA-nivåer etter VSG-kirurgi, som kan forbedre metabolsk funksjon, men noen BA kan være pro-kreftfremkallende på lengre sikt. Prosjektet vil gi forbedret forståelse av sammenhengen mellom BA, livsstilsatferd og metabolske faktorer og utviklingen av hepatobiliær kreft. Den vil også identifisere spesifikk BA som er sterkest assosiert med disse svært ondartede kreftformene. Funnene vil bidra til evidensgrunnlaget for råd om livsstil og metabolske modifikasjoner for kreftforebygging. De kliniske implikasjonene er todelt. For det første vil funnene gi innsikt i hvorvidt BA-profiler er prediktive for effekten av VSG med potensielle implikasjoner i personlig tilpasset medisin, og for det andre kan identifiserte biomarkørprofiler brukes for mer raffinert risikostratifisering for utvikling av disse kreftformene og påfølgende nærmere pasienter. overvåking for tidlig oppdagelse"