代谢综合征、胆汁酸、肝细胞癌和胆管癌 (METSLIVER)

“在西方人群中观察到的高度恶性肝细胞癌 (HCC) 和胆道癌 (GBTC) 的发病率增加可能与导致肥胖的生活方式因素及其代谢后果有关，例如代谢综合征 (MetS)、炎症和胆汁酸生成改变（巴）。 这种生活方式可能会引起肠道菌群的变化，进而影响 BA 分布，增加其致癌性。 一些升高的 BA 可能在暴露的肝脏、胆管和胆囊中致癌。 来自病例对照研究的数据显示，患有各种肝病的患者的血液 BA 较高，但从这些设计来看，尚不清楚 BA 水平的差异是病因还是结果。 迄今为止，还没有前瞻性研究调查循环 BA 水平在 HCC/GBTC 发展中的作用，也没有调查与饮食、肥胖和代谢综合征的任何潜在相互作用。 有趣的是，垂直袖状胃切除术 (VSG) 是一种抗肥胖干预措施，可能会改变某些患者的 BA 概况，使其产生潜在的有害成分，但这在很大程度上尚未得到探索。

项目描述：该项目由两项互补研究组成，旨在探索 BA 在肥胖、肝功能和肿瘤发生中的作用。 第一项研究是肝胆癌（191 例 HCC；266 例 GBTC；457 例匹配对照）的病例对照研究，这些研究嵌套在法国-欧洲人群（EPIC，>520,000 名受试者）的大型前瞻性队列中，具有广泛而详细的饮食/生活方式数据，在疾病发展之前在基线采集的身体尺寸测量值和生物样本。 本研究的目的是探讨预诊断 MetS 标志物和 BA 水平与 HCC 和 GBTC 风险之间的关联，并确定观察到的关联是否部分受饮食/生活方式因素或代谢功能障碍的调节。

第二项研究基于临床环境，旨在招募 100 名接受 VSG 的病态肥胖受试者，以比较他们手术前至术后 1 年的 BA 和代谢情况。 这项研究基于对 VSG 后 BA 合成增加的观察，但以前没有研究过 BA 组成向可能有害的方向变化的情况。 还假设 VSG 患者体重减轻和代谢改善的程度可能与术前 BA 概况有关。

在这两项研究中，将使用经过验证的方法评估 17 种血清 BA（原发性、继发性、（未）结合、硫酸化）和代谢生物标志物（炎症、肝功能、血脂异常、HbA1c、MetS 指标、肝炎状态）的综合组。 研究 2 还将评估肝脏 FXR（一种 BA 受体基因）的表达。 统计方法：研究 1 将通过多变量条件逻辑回归计算循环 BA 水平/MetS 标志物与 HCC 和 GBTC 风险相关的比值比和 95% 置信区间，控制潜在的混杂变量和效应修饰符。 将进行接受者操作特征 (ROC) 分析，以评估 BA 和代谢标志物的组合具有最佳性能，以前瞻性区分癌症病例和对照。 在研究 2 中，GLM（重复测量）方差分析将用于比较生物标志物的术前/术后变化。 将比较两项研究的 BA 概况，并评估 BA 与其他生物标志物、生活方式和体型指标之间的相关性。

预期结果：该项目基于两个相关概念。 首先，生活方式和肥胖可能会改变肠道菌群，导致 BA 代谢发生变化，从而增强已知促癌的特定 BA 的产生。 其次，观察到 VSG 手术后 BA 水平升高，这可能会改善代谢功能，但从长远来看，一些 BA 可能会致癌。 该项目将更好地理解 BA、生活方式行为和代谢因素与肝胆癌发展之间的相互关系。 它还将确定与这些高度恶性癌症最密切相关的特定 BA。 这些发现将有助于为预防癌症的生活方式和代谢改变提供建议的证据基础。 临床意义是双重的。 首先，这些发现将提供关于 BA 概况是否可以预测 VSG 疗效的见解，并在个性化医疗中具有潜在影响，其次，已确定的生物标志物概况可用于更精细的风险分层，以发展这些癌症和随后更接近患者的癌症。监测及早发现“