Zespół metaboliczny, kwasy żółciowe, rak wątrobowokomórkowy i rak dróg żółciowych (METSLIVER)

„Wzrastająca częstość występowania wysoce złośliwego raka wątrobowokomórkowego (HCC) i raka dróg żółciowych (GBTC) obserwowana w populacjach zachodnich może być związana z otyłymi czynnikami stylu życia i ich metabolicznymi konsekwencjami, takimi jak zespół metaboliczny (MetS), zapalenie i zmieniona produkcja kwasów żółciowych ( BA). Takie zachowania związane ze stylem życia mogą indukować zmiany mikroflory jelitowej, co z kolei wpływa na profile BA, zwiększając ich kancerogenność. Niektóre podwyższone BA mogą być onkogenne w odsłoniętej wątrobie, drogach żółciowych i pęcherzyku żółciowym. Dane z badań kliniczno-kontrolnych wskazują na wyższe BA we krwi u pacjentów z różnymi chorobami wątroby, ale z tych projektów nie jest jasne, czy różnice w poziomach BA są etiologiczne, czy wtórne. Do tej pory żadne badania prospektywne nie badały roli krążących poziomów BA w rozwoju HCC/GBTC, ani żadnych potencjalnych interakcji z dietą, otyłością i MetS. Co ciekawe, pionowa rękawowa resekcja żołądka (VSG), interwencja przeciw otyłości, może zmienić profile BA u niektórych pacjentów w kierunku potencjalnie szkodliwego składu, ale jest to w dużej mierze niezbadane.

Opis projektu: Projekt ten składa się z dwóch uzupełniających się badań, których celem jest zbadanie roli BA w otyłości, funkcjonowaniu wątroby i powstawaniu nowotworów. Pierwsze badanie to badanie kliniczno-kontrolne dotyczące raka wątroby i dróg żółciowych (191 HCC; 266 GBTC; 457 dopasowanych kontroli) zagnieżdżone w dużej prospektywnej kohorcie populacji francusko-europejskich (EPIC, >520 000 pacjentów) z obszernymi i szczegółowymi danymi dotyczącymi diety i stylu życia, pomiary wielkości ciała i próbki biologiczne pobrane na początku badania przed rozwojem choroby. Celem tego badania jest zbadanie powiązań między przeddiagnostycznymi markerami MetS i poziomami BA a ryzykiem HCC i GBTC oraz ustalenie, czy obserwowane powiązania są częściowo modulowane przez czynniki dietetyczne / styl życia lub dysfunkcję metaboliczną.

Drugie badanie opiera się na warunkach klinicznych i ma na celu rekrutację 100 chorobliwie otyłych pacjentów poddawanych VSG w celu porównania ich profili BA i metabolicznych przed i 1 rok po operacji. Badanie to opiera się na obserwacjach, że synteza BA po VSG jest zwiększona, ale zmiany składu BA w kierunku potencjalnie szkodliwych profili nie były wcześniej badane. Przypuszcza się również, że stopień utraty masy ciała i poprawy metabolicznej u pacjentów z VSG może być związany z przedoperacyjnymi profilami BA.

W obu badaniach kompleksowy panel 17 BA w surowicy (pierwotny, wtórny, (nie)skoniugowany, siarczanowany) i biomarkerów metabolicznych (stan zapalny, czynność wątroby, dyslipidemia, HbA1c, wskaźniki MetS, status zapalenia wątroby) zostanie oceniony przy użyciu zwalidowanych metod. Badanie 2 oceni również ekspresję wątrobowego FXR, genu receptora BA. Metody statystyczne: Badanie 1 obliczy iloraz szans i 95% przedziały ufności dla krążących poziomów BA/markerów MetS w odniesieniu do ryzyka HCC i GBTC za pomocą wielowymiarowej warunkowej regresji logistycznej, kontrolując potencjalne zmienne zakłócające i modyfikatory efektu. Analizy charakterystyki operacyjnej odbiornika (ROC) zostaną przeprowadzone w celu oceny kombinacji BA i markerów metabolicznych z najlepszą wydajnością, aby prospektywnie rozróżnić przypadki raka i grupy kontrolne. W badaniu 2 ANOVA GLM (powtórzone pomiary) zostanie wykorzystana do porównania zmian biomarkerów przed i po operacji. Profile BA z obu badań zostaną porównane i ocenione zostaną korelacje między BA a innymi biomarkerami, miarami stylu życia i wielkości ciała.

Oczekiwane rezultaty: Projekt ten opiera się na dwóch powiązanych ze sobą koncepcjach. Po pierwsze, zachowania związane ze stylem życia i otyłość mogą zmieniać mikroflorę jelitową, prowadząc do zmian w metabolizmie BA, zwiększając produkcję specyficznych BA, o których wiadomo, że promują raka. Po drugie, obserwacje zwiększonego poziomu BA po operacji VSG, co może poprawić funkcje metaboliczne, ale niektóre BA mogą być pro-rakotwórcze w dłuższej perspektywie. Projekt przyczyni się do lepszego zrozumienia wzajemnych powiązań między BA, zachowaniami związanymi ze stylem życia i czynnikami metabolicznymi a rozwojem raka wątroby i dróg żółciowych. Zidentyfikuje również konkretne BA najsilniej związane z tymi wysoce złośliwymi nowotworami. Odkrycia przyczynią się do powstania bazy dowodowej dla porad dotyczących modyfikacji stylu życia i metabolizmu w profilaktyce raka. Implikacje kliniczne są dwojakie. Po pierwsze, odkrycia dostarczą wglądu w to, czy profile BA pozwalają przewidzieć skuteczność VSG z potencjalnymi implikacjami w medycynie spersonalizowanej, a po drugie, zidentyfikowane profile biomarkerów mogą być wykorzystane do dokładniejszej stratyfikacji ryzyka rozwoju tych nowotworów i późniejszych bliższych pacjentów nadzór w celu wczesnego wykrycia”