心不全試験におけるナトリウム チャネル スプライシング (SOCS-HEFT) 前向き研究

科学的背景と意義 はじめに

うっ血性心不全 (CHF) は、米国における主要な医療上の懸念事項です。 米国では約 500 万人の患者が CHF を患っていると推定されており、毎年 55 万人近くがこの病気と診断されています。 心臓突然死は、構造的心疾患の設定でより頻繁に発生することが知られています。 さらに、心臓突然死のリスクは、心不全集団では 6 ～ 9 倍高く、心不整脈はおそらく CHF 患者の主要な死因です。 現在、米国心臓病学会と米国心臓協会の両方が、虚血性心筋症、妥当な平均余命、および駆出率が 40% 未満に低下した患者への埋め込み型除細動器 (ICD) の配置を支持しています (クラス I、エビデンスレベル A)。 . さらに、駆出率が 35% 未満で、同様の要件を満たす非虚血性心筋症患者にも ICD の配置が推奨されます (クラス I、エビデンスレベル B)。 ICD 埋め込みによる突然死の一次予防に関するこれらの推奨事項にもかかわらず、デバイスを受け取った患者の半数以上は、ICD 治療の実施を必要とする不整脈イベントを経験しない可能性があります。 ICD 装置は、平均して、手術費とフォローアップ費を除いて 20,000 ～ 50,000 ドルかかります。 現在、心臓突然死のリスク層別化と ICD 留置の必要性は、本質的に左心室駆出率の評価に依存しています。 リスク層別化に使用される他の方法は、信号平均心電図 (ECG) と、T 波交互脈として知られる別の心電図技術です。 これらの方法は、心臓死のリスク予測について FDA に承認されていますが、そのような技術は、それらを実施するための設備と人件費を考えると、米国では広く採用されていません。 したがって、心不全集団における心臓突然死の発症に関するリスク評価のための代替検査が望ましい。

ナトリウムチャネルとSCN5A遺伝子の役割

心臓の電位依存性ナトリウム (Na+) チャネルである SCN5A は、心筋における電気伝搬のための電流を生成する主要なチャネルであり、多くの抗不整脈薬の標的です。 ブルガダ症候群における突然死によって証明されるように、心臓の Na+ チャネルの発現不全は、不整脈リスクの増加をもたらします。 SCN5A 変異は、遺伝性の QT 延長症候群にも関与しており、その結果、心室細動やトルサード ド ポワントなどの致命的な不整脈が発生する可能性があります。 さらに、SCN5A 遺伝子の変異も存在し、薬物誘発性不整脈のリスクを高めることが提案されています。

病気の状態におけるこのテトロドトキシン非感受性ナトリウムチャネルの役割に光を当てるために、多くの研究が行われてきました. 拡張型心筋症の突然変異したナトリウム チャネルは、主要な Na+ チャネルの特定の突然変異型に応じて異なる機能を果たす可能性があることが実証されています。 具体的には、Nguyenらは、これらの突然変異が、活動電位の立ち上がり時間の遅延、定常状態での後期ナトリウム電流の増強、または不活性化の障害などの生理学的機能の変化につながる可能性があることを実証しました。 SCN5A 遺伝子の追加の変異は、特発性心室細動患者における Na+ チャネル不活性化の電圧依存性の変化に関連しています。 以前の研究では、後期ナトリウム電流の不活性化の減少が活動電位の延長に寄与する可能性があることが示唆されています。 別の SCN5A 遺伝子異常は、ナトリウム電流密度の低下と、細胞膜の最大活性化電位の半分の正のシフトにつながることが示されています。 したがって、Na + チャネルの変異は、チャネルの動作の変化と不整脈を引き起こす可能性があります。

以前の研究では、ナトリウム処理の中断により、Na+/Ca2+ 交換体の作用を介してカルシウムの恒常性が変化する可能性があることが示されました。 全体として、このようなナトリウム電流 (INa) の変化は、心筋不全の設定における不整脈に大きく寄与する可能性があります。

ゲノム レベルでは、不整脈発生における SCN5A 遺伝子変異の役割に研究が集中しています。 それにもかかわらず、研究者は最近、Na+ チャネルのメッセンジャー RNA (mRNA) に後天性欠陥が存在することを報告しました。 3 つの 3' 末端 SCN5A mRNA スプライシング バリアントが識別され、人間の心室の機能不全で特徴付けられました。 追加の測定では、トランケーション変異体が不整脈のリスクに寄与するほど深刻な電気的異常を引き起こす可能性があることが示唆されました。 また、研究者らは、リンパ球が心筋細胞と同様にナトリウムチャネルを処理することを示しました。 したがって、リンパ球の SCN5A mRNA プロセッシングは、心臓レベルで SCN5A 機能を評価するための代理マーカーとして機能する可能性があり、高リスク集団における不整脈リスクと相関する可能性があります。 この研究では、SCN5A バリアント レベルが、新しく ICD を埋め込まれた患者の適切な ICD 療法を予測できるかどうかを判断します。