Natriumkanalsplejsning i hjertesvigtsforsøg (SOCS-HEFT) Prospektiv undersøgelse

Videnskabelig baggrund og betydning Introduktion

Kongestiv hjertesvigt (CHF) repræsenterer et stort sundhedsproblem i USA. Det er blevet anslået, at cirka 5 millioner patienter i USA har CHF, og næsten 550.000 mennesker diagnosticeres med denne sygdom årligt. Det er kendt, at pludselig hjertedød forekommer hyppigere i forbindelse med strukturel hjertesygdom. Desuden er risikoen for pludselig hjertedød 6 til 9 gange større i hjertesvigtpopulationen, og hjertearytmier er måske den førende dødsårsag hos CHF-patienter. I øjeblikket støtter både American College of Cardiology og American Heart Association placeringen af ​​implanterbare cardioverter-defibrillatorer (ICD'er) hos patienter med iskæmisk kardiomyopati, rimelig forventet levetid og reduceret ejektionsfraktion under 40 % (klasse I, evidensniveau A) . Derudover anbefales placering af ICD'er til ikke-iskæmiske kardiomyopatipatienter, som opfylder lignende krav med en ejektionsfraktion på mindre end 35 % (klasse I, evidensniveau B). På trods af disse anbefalinger til primær forebyggelse af pludselig død ved hjælp af ICD-implantation, vil mere end halvdelen af ​​de patienter, der modtager en enhed, sandsynligvis ikke opleve en arytmisk hændelse, der nødvendiggør levering af ICD-terapi. ICD-enheder koster i gennemsnit 20.000-50.000 USD eksklusiv drifts- og opfølgningsomkostninger. I øjeblikket er risikostratificering af pludselig hjertedød og behovet for ICD-placering i det væsentlige afhængig af vurdering af venstre ventrikulær ejektionsfraktion. Andre metoder, der anvendes til risikostratificering, er signalgennemsnitlig elektrokardiogram (EKG) og en anden elektrokardiografisk teknik kendt som T-bølge alternaner. Selvom disse metoder er FDA-godkendt til risikoforudsigelse af hjertedød, er sådanne teknikker ikke almindeligt anvendt i USA givet udstyr og personaleomkostninger til at implementere dem. Alternativ testning til risikovurdering for udvikling af pludselig hjertedød i hjertesvigtpopulationen er således ønskelig.

Rolle af natriumkanaler og SCN5A-genet

Den hjertespændingsstyrede natriumkanal (Na+), SCN5A, er hovedkanalen, der genererer strøm til elektrisk udbredelse i hjertemusklen og er målet for mange antiarytmiske lægemidler. Defekt ekspression af den kardiale Na+-kanal resulterer i øget arytmisk risiko, hvilket fremgår af pludselig død i Brugada-syndromet. SCN5A-mutationer er også blevet impliceret i det nedarvede lang-QT-syndrom, hvilket kan resultere i udviklingen af ​​dødelige dysrytmier som ventrikulær fibrillering og torsades de pointes. Derudover er mutationer i SCN5A-genet også blevet foreslået at eksistere og øge risikoen for lægemiddel-inducerede dysrytmier.

Mange undersøgelser er blevet udført for at kaste lys over denne tetrodotoksin-ufølsomme natriumkanals rolle i sygdomstilstande. Det er blevet påvist, at muterede natriumkanaler i dilateret kardiomyopati kan fungere forskelligt afhængigt af den specifikke mutationstype af den vigtigste Na+-kanal. Specifikt har Nguyen et al påvist, at disse mutationer kan føre til ændringer i fysiologisk funktion såsom langsommere aktionspotentiale stigetid, forbedret sen natriumstrøm under steady state eller svækket inaktivering. Yderligere mutationer i SCN5A-genet er blevet forbundet med skift i spændingsafhængighed af Na+-kanalinaktivering hos patienter med idiopatisk ventrikulær fibrillering. Tidligere forskning har antydet, at nedsat inaktivering af sene natriumstrømme kan bidrage til forlængelse af aktionspotentialet. En anden SCN5A-genabnormitet har vist sig at føre til nedsat natriumstrømtæthed og et positivt skift i cellemembranens halvmaksimale aktiveringspotentiale. Derfor kan mutationer af Na+-kanalen forårsage ændret kanaladfærd og arytmier.

Tidligere undersøgelse viste, at forstyrrelser i natriumhåndtering kan resultere i ændring i calciumhomeostase via virkning af Na+/Ca2+-veksleren. Samlet set vil sådanne ændringer i natriumstrøm (INa) sandsynligvis bidrage væsentligt til arytmi i forbindelse med svigtende myokardium.

På genomniveau har forskningen fokuseret på SCN5A-genmutationers rolle i arytmogenese. Ikke desto mindre har efterforskerne for nylig beskrevet erhvervede defekter i Na+ kanal messenger RNA (mRNA), der resulterer i reduceret Na+ strøm og kun forekommer i svigtende hjerter. Tre 3'-terminale SCN5A mRNA-splejsningsvarianter blev identificeret og karakteriseret i svigtende humane hjerteventrikler. Yderligere målinger antydede, at trunkeringsmutanterne kunne forårsage elektriske abnormiteter, der er alvorlige nok til at bidrage til arytmisk risiko. Forskerne viste også, at lymfocytter behandler natriumkanaler på samme måde som kardiomyocytter. Lymfocyt SCN5A-mRNA-behandling kan således tjene som en surrogatmarkør til at vurdere SCN5A-funktionen på hjerteniveau og kan korrelere med arytmisk risiko i højrisikopopulationer. Denne undersøgelse vil afgøre, om SCN5A-variantniveauer er forudsigelige for passende ICD-terapier hos patienter med en nyligt implanteret ICD.